陳丹丹 朱雪萍

隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒和極低出生體重兒(VLBWI)存活率不斷提高，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)病率隨之上升，成為影響早產(chǎn)兒生存質量的重要因素之一[1]。BPD除損害早產(chǎn)兒的肺功能外，還可能導致遠期體格和智力發(fā)育障礙。近年來，維生素A (VitA)在VLBWI和超低出生體重兒(ELBWI)中的使用越來越廣泛，其安全性和防治早產(chǎn)兒BPD的有效性備受關注。國內一項研究探討了早產(chǎn)兒 BPD 的發(fā)生率及多項危險因素，并未涉及VitA的使用[2]。國外關于VitA預防BPD的文獻較多，結論不盡一致，目前國內外尚無VitA防治BPD的Meta分析。本文通過系統(tǒng)文獻檢索評價VitA防治早產(chǎn)兒BPD的有效性及安全性，旨在為BPD的臨床防治提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①RCT；②研究對象：胎齡<37周的早產(chǎn)兒；③干預措施：試驗組予VitA治療(不區(qū)分劑量和療程)，對照組予安慰劑治療或不治療；④至少包含一項本文設定的主要結局指標；⑤中文和英文文獻。

1.2 文獻排除標準 ①未明確說明是否隨機分組和如何隨機分組；②干預措施是否對給藥方法施盲；③無本文主要結局指標的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全；④綜述、動物實驗及成人文獻。1.3 結局指標

1.3.1 主要結局指標 ①出院前BPD發(fā)生率(BPD診斷標準：出生后28 d或矯正胎齡36周時仍然需給氧，并伴有X線的特征性改變)；②出院前病死率。

1.3.2 次要結局指標 ①早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、動脈導管未閉(PDA)和腦室內出血(IVH)發(fā)生率；②住院時間；③吸氧時間；④機械通氣時間；⑤治療中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 文獻檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，并回溯參考文獻。檢索時間從建庫至2017年10月1日。英文檢索詞：Bronchopulmonary Dysplasia, Chronic lung disease, vitamin A, randomized controlled trial；中文檢索詞：支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、維生素A、早產(chǎn)兒、隨機對照試驗。以PubMed為例，檢索策略為：(((((("Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh]) OR (((((((((COPD[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Pulmonary Disease[Title/Abstract]) OR COAD[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Airway Disease[Title/Abstract]) OR Chronic Obstructive Lung Disease[Title/Abstract]) OR Airflow Obstruction, Chronic[Title/Abstract]) OR Airflow Obstructions, Chronic[Title/Abstract]) OR Chronic Airflow Obstructions[Title/Abstract]) OR Chronic Airflow Obstruction[Title/Abstract]))) OR (("Bronchopulmonary Dysplasia"[Mesh]) OR ((Dysplasia[Title/Abstract]) OR Bronchopulmonary[Title/Abstract])))) AND (("Vitamin A"[Mesh]) OR (((((((Aquasol A[Title/Abstract]) OR Retinol[Title/Abstract]) OR 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol, (all-E)-Isomer[Title/Abstract]) OR All-Trans-Retinol[Title/Abstract]) OR All Trans Retinol[Title/Abstract]) OR Vitamin A1[Title/Abstract]) OR 11-cis-Retinol[Title/Abstract]))) AND (((( randomized Controlled trial[pt] OR controlled clinical trial [pt]OR randomized[tiab] OR placebo[tiab])))). 中文檢索式以萬方數(shù)據(jù)庫為例：(支氣管肺發(fā)育不良 OR 慢性肺疾病) AND 維生素A AND 早產(chǎn)兒 AND 隨機對照試驗。

1.5 文獻篩選與資料提取 由陳丹丹和丁利獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，并進行交叉核對，有分歧時與朱雪萍共同討論后決定。重復發(fā)表的文獻，選擇樣本量較大、信息較全面的文獻。提取資料：①題目、第一作者、發(fā)表年份、國家；②樣本的納入和排除標準、樣本量、研究對象的基本特征；③具體干預措施；④結局指標。

1.6 納入研究的偏倚風險評估 使用Cochrane手冊5.3.0版[3]的偏倚風險評估工具評價。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。對納入文獻進行異質性檢驗，I2≤50時，采用固定效應模型合并；I2>50%，采用隨機效應模型合并。計數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%CI分析，計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到文獻262篇，最終6篇RCT[4～9]進入本文Meta分析，文獻篩選流程見圖1。6篇均為英文文獻，共納入1 170例患兒，均為生后<4 d、胎齡<32周、出生體重<1 500 g的VLBWI，納入文獻的基本特征見表1。3篇文獻[7～9]中BPD定義為矯正胎齡36周時仍需吸氧，余3篇[4～6]中BPD定義為生后28 d仍需吸氧。給藥方式除文獻[6]為胃管給藥，其余5篇均為肌肉注射給藥。

圖1 文獻篩選流程圖 表1 納入文獻的基本特征

注 T：試驗組，C：對照組；im:肌注，gt:胃管；1)：體重500～750 g予1 500 IU, ～ 1 000 g予2 000 IU, ～1 250 g予2 500 IU，～1 500 g予3 000 IU；①BPD發(fā)生率、②病死率、③住院時間、④氧療時間、⑤機械通氣時間、⑥ROP、⑦PDA、⑧IVH

2.2 偏倚風險評估 表2顯示，6篇RCT均采用隨機分組并描述了隨機序列的產(chǎn)生方法，均提及分配隱藏，均無結局數(shù)據(jù)缺失以及選擇性報告結果，5篇[4～6,8,9]對實施者和患兒家長施盲，1篇文獻對患兒家長施盲。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BPD發(fā)生率 圖2顯示，6篇文獻均報告了出院時BPD發(fā)生率，結果間異質性較小(I2=10%)，采用固定效應模型合并，試驗組BPD發(fā)生率低于對照組[RR=0.84，95%CI：0.75～0.94]。

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2BPD發(fā)生率的Meta分析

2.3.2 病死率 圖3顯示，6篇均報告了出院時病死率，結果間異質性較小(I2=0)，采用固定效應模型合并，試驗組和對照組出院時病死率差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.04，95%CI:0.81～1.34)。

圖3病死率的Meta分析

2.3.3 次要結局指標 表3顯示，①2組ROP、PDA和IVH發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)； ②3篇文獻報告了2組的住院、機械通氣和吸氧時間，組間異質性較大(P<0.1)，采用隨機效應模型合并，2組住院時間、機械通氣時間和氧療時間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；③3篇文獻均未提及確定的住院標準及上/撤機標準，可能存在臨床異質性，未進一步亞組分析。2組敗血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，1篇文獻[6]報告了嘔吐及抽搐，未進行分層分析。

表3 兩組次要結局指標比較

注 1)：MD(95%CI)

3 討論

本文共納入6項RCT[4～9]，經(jīng)文獻質量評價均為高質量，隨機化充分，并實施了分配隱藏，主要結局指標出院前病死率和BPD發(fā)生率均為相對客觀的指標，6項RCT同質性較好。

本文Meta分析結果表明，早產(chǎn)兒出生后補充VitA可顯著減少BPD的發(fā)生，與相關綜述[10,11]的結論一致；試驗組和對照組住院期間病死率及ROP、PDA和IVH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，住院時間、機械通氣時間和氧療時間差異無統(tǒng)計學意義。Naltner等[12]研究提示，VitA 通過 RA-RAR/RXR 途徑及組織特異性甲狀腺轉錄因子(TTF-1)等多種因子激活 SP-B mRNA 轉錄，增加 SP-B 表達。Chailley-Heu等[13]研究顯示，VitA 缺乏可引起 SP-A、SP-B 及 SP-C mRNAs 含量減少，同時減少脂肪酸合成酶(FAS)基因表達，從而影響磷脂前體合成。VitA通過以上兩條途徑增加磷脂和肺表面活性蛋白質合成，促進肺表面活性物質合成，從而促進肺發(fā)育成熟。本文6項RCT中5項的VitA為肌注給藥，1項為經(jīng)胃管給藥。Rush等[14]認為，肌肉注射比經(jīng)腸內給藥的血清VitA濃度高，因為早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟、胃腸吸收不穩(wěn)定，經(jīng)腸內給藥后VitA生物利用度下降。VitA是維持正常視覺功能必需的微量營養(yǎng)素[15]，有研究認為血漿中低VitA濃度與ROP的發(fā)生存在關聯(lián)[16]，另有研究顯示高劑量VitA可改善早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜功能及降低早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生[17]，本文Meta分析顯示試驗組和對照組ROP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

隨著臨床VitA的使用，關于其不良反應的報道也不斷出現(xiàn)，其最多見的是疼痛和敗血癥，因此，在關注VitA療效性的同時，其在早產(chǎn)兒應用中的安全性也值得關注和探討，Laughon等[10]研究顯示，VitA可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生而無嚴重不良反應，但Chabra等[18]觀察到接受VitA的患兒感染和敗血癥的發(fā)生率增加。本文6項RCT中2項未提及早產(chǎn)兒在使用VitA過程中出現(xiàn)的不良反應，3項[4,8,9]中提及敗血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，另1項[6]研究中出現(xiàn)了敗血癥、嘔吐和抽搐，兩組差異亦無統(tǒng)計學意義。由此可見，補充VitA用于預防早產(chǎn)兒 BPD 可能是安全的，有必要進一步驗證。

早產(chǎn)和低出生體重是發(fā)生BPD的重要危險因素。出生體重501～750 g、～1 000 g、～1 250 g、～1 500 g的早產(chǎn)兒中BPD發(fā)生率分別為42%、25%、11%和5%[19]。另有研究報道，BPD患兒中出生體重1 250 g以下的占97%[20]。加拿大人新生兒協(xié)作網(wǎng)報道，胎齡<25周的存活嬰兒，BPD發(fā)生率為28.1%，而出生胎齡29～32周嬰兒，BPD發(fā)生率僅4%[21]。胎齡越小、出生體重越低，BPD的發(fā)生率越高。

本文目的旨在研究VitA對BPD的預防和治療，但由于BPD在生后吸氧28 d或者糾正胎齡36周時才能明確診斷，診斷時間較晚，為了減少BPD的發(fā)生，重點仍在于預防，本文選取的早產(chǎn)兒均<4 d；納入的6篇文獻中研究對象的胎齡均<32周，出生體重均<1 500 g，未檢索到胎齡>32周，出生體重>1 500 g的相關研究，可能與這一部分早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率很低有關。

本文局限性：①國內外關于補充VitA防治早產(chǎn)兒BPD的高質量研究數(shù)量有限，特別是今年來相關文獻不多；②可能存在灰色文獻未被納入；③未檢索其他語種的RCT，存在納入語種偏倚；④納入研究少，無法分析發(fā)表偏倚；⑤本文納入的6項RCT中VitA劑量為2 000～5 000 IU，由于文獻偏少，無法分析VitA劑量與效應關系。

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