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(北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

近年來，由于避孕措施有效性提升、女性教育水平提高、社會轉(zhuǎn)型、價(jià)值觀改變、二胎政策放開等原因，女性生育年齡延遲成為一種趨勢。有研究顯示，女性初產(chǎn)年齡逐漸升高，從1970年至2000年，日本的平均初產(chǎn)年齡由25.6歲延遲至28歲，美國由21.4歲延遲至24.9歲，超過35歲生育的比例也大大增高[1]。2016年張銀峰等人的研究顯示，我國的生育年齡也由1995年的23.49歲上升至2012年的25.78歲。下文綜述了生育年齡與妊娠期并發(fā)癥及妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，探討女性生育的最佳年齡。

母親生育年齡對妊娠期并發(fā)癥及結(jié)局的影響機(jī)制尚不清楚。高齡可能對不良結(jié)局有直接的作用。另外，這些并發(fā)癥的產(chǎn)生與子宮胎盤血管病變有一定關(guān)系。Richard于1983年通過對胎盤進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，子宮肌層的血管硬化隨年齡增加而增加。隨著胎齡的增長，血管硬化可能導(dǎo)致子宮血供不足，引起妊娠期并發(fā)癥如胎盤早剝，另外影響胎兒的生長。但其確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

1年齡與母體妊娠期并發(fā)癥

Jacobsson于2004年的研究及Fraser于1995年的研究報(bào)道，母體妊娠期并發(fā)癥與生育年齡有很大關(guān)系，尤其是生育年齡過大或過小。下面就分別介紹流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、糖尿病、前置胎盤等與生育年齡的關(guān)系。

1.1流產(chǎn)

隨著生育年齡的增長，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Bacak等人于2005年發(fā)表的研究顯示，35～44歲女性的流產(chǎn)率為40%， 45歲以上為60%～65%。早期流產(chǎn)主要與胚胎染色體異常有關(guān)，最常見的類型為三倍體。隨著年齡的增加，高齡導(dǎo)致卵母細(xì)胞線粒體功能下降及紡錘體功能下降，引起染色體分離異常，減數(shù)分裂時染色體不分離，常染色體三倍體的發(fā)生率增加，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，李梅于2017年的研究報(bào)道，高齡女性線粒體酶活性改變可能改變了谷氨酸脫氫酶活性，影響卵子發(fā)育的環(huán)境，導(dǎo)致卵子非整倍體增加[2]。而年齡相關(guān)的非染色體因素，如內(nèi)分泌等的影響，也是與流產(chǎn)相關(guān)的重要因素。比如，隨著年齡增加，甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)增加，而甲狀腺功能異?？赡苡绊懺型?，導(dǎo)致黃體功能不足，引起流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.2早產(chǎn)

生育年齡與早產(chǎn)之間的關(guān)系并不確定。我國研究顯示，母體年齡升高增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[3]。2014年Weng等[4]的研究統(tǒng)計(jì)顯示，生育年齡在23～28歲之間，早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最低，超過28歲逐步升高，其中低于14歲風(fēng)險(xiǎn)最高，美國的研究也符合該特點(diǎn)[5]。一項(xiàng)納入781萬孕婦的研究顯示25～29歲早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最低，極端生育年齡的風(fēng)險(xiǎn)最高，尤其是11～14歲年齡段[6]。故認(rèn)為早產(chǎn)與年齡有直接關(guān)系，與年齡增加相關(guān)的高血壓等慢性合并癥也是導(dǎo)致早產(chǎn)率升高的原因。而日本的Yoshio于2011年的研究則顯示了相反的結(jié)論，早產(chǎn)率隨年齡增加而遞減。其原因可能與青少年母親的子宮和宮頸血供不足，易引起亞臨床感染，從而導(dǎo)致早產(chǎn)有關(guān)。

1.3高血壓

妊娠期高血壓疾病在20～29.9歲之間最低，隨著年齡的增加風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。以25～29.9歲年齡段為參照，30～34.9歲風(fēng)險(xiǎn)是其1.02倍，35～39.9歲是其1.22倍，40～44.9歲是其1.63倍，≥45歲就增加至1.89倍?？梢?，超過35歲女性患妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。同時年齡合并的慢性高血壓也有升高趨勢。25～29.9歲合并慢性高血壓的比例僅為2.5%，≥45歲增至9.5%[5]。這些結(jié)果有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。推測，隨著年齡增加，孕婦體內(nèi)一氧化氮含量減少，氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能不良，誘發(fā)妊娠期高血壓的發(fā)生。同時高齡也會使高血壓疾病的嚴(yán)重程度增加[7]。

1.4糖尿病

妊娠期糖尿病發(fā)生率隨年齡遞增，<20歲的發(fā)病率為1.6%，25～29歲發(fā)病率增至4.8%，≥45歲則為14.3%[5]。此外，妊娠合并糖尿病也隨著年齡有明顯的增長趨勢[8]，超過45歲的發(fā)病率是25～29歲年齡段的2倍。其原因可能與年齡升高引起的胎盤血流灌注不足有關(guān)，導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，隨著年齡增加，胰島代償功能下降，導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著年齡增加，肥胖、體力活動減少等糖尿病危險(xiǎn)因素增多，高齡孕婦合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.5前置胎盤

前置胎盤的發(fā)生率隨年齡遞增。以25～29歲為對照，30～34歲、35～39歲、40～44歲的發(fā)生率分別是其2.11倍、2.7倍、5.73倍[5]，有明顯差異?？紤]與年齡導(dǎo)致的血管及子宮內(nèi)膜病變有關(guān)。隨著孕婦年齡的增加，越來越多的膠原蛋白替代子宮肌層動脈壁的正常肌肉成分。子宮脈管系統(tǒng)老化，引起胎盤肥大，增加了胎盤種植超過宮頸內(nèi)口的危險(xiǎn)性。

1.6死產(chǎn)

死產(chǎn)的發(fā)生率在22～28歲較低，其中27歲最低，極端生育年齡的風(fēng)險(xiǎn)都會相應(yīng)升高[4]。以25～29歲作為對照，<20歲孕婦發(fā)生死產(chǎn)是其1.31倍，35～39歲是其1.47倍，≥45歲升至2.35倍[5]。另外，高齡初產(chǎn)也增加了死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。其原因可能與年齡增加相關(guān)的子宮胎盤灌注不足有關(guān)，易引起胎盤早剝和胎盤梗死，增加死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.7胎兒生長受限

由于各研究對胎兒生長受限的定義不同，故取小于胎齡兒(small for gestationalage,SGA)代替胎兒生長受限，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率與年齡的關(guān)系尚不確切。臺灣的一項(xiàng)研究顯示，SGA與母親年齡有顯著的關(guān)系，其發(fā)生率最高的年齡段是≤14歲，最低位于36歲[4]。2011年張洪濤等的研究表明，SGA隨生育年齡的升高而增加，其可能與高齡孕婦子宮動脈阻力增加、子宮動脈鈣化，血管順應(yīng)性下降，子宮血流灌注不足相關(guān)。因此，胎兒生長受限與母親年齡的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

2年齡與妊娠結(jié)局

生育年齡對妊娠結(jié)局有一定的影響，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)最小的生育年齡段為26～30歲，其中27歲最低[4]。不良妊娠結(jié)局是多因素導(dǎo)致的，它可能與子宮胎盤血管硬化導(dǎo)致的子宮供血不足有關(guān)，但具體機(jī)制尚不確定。下面從低出生體重兒、巨大兒、新生兒死亡、先天畸形等方面分別討論年齡與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。

2.1低出生體重兒

低出生體重兒在28～33歲發(fā)生率最低，≤14歲最高，>33歲逐步升高[4]。另外一項(xiàng)研究也有類似結(jié)論，發(fā)病率最低的年齡段是25～29歲，極端生育年齡的發(fā)生率明顯升高[5,11]。其原因可能與年齡相關(guān)的母體并發(fā)癥有關(guān)，如前置胎盤[12]、胎盤早剝等。此外，低出生體重兒與胎兒生長受限相關(guān)，其機(jī)制與胎盤血供減少關(guān)系密切。

2.2高出生體重兒

高出生體重兒與生育年齡有直接的關(guān)系。生育年齡較小，高出生體重兒發(fā)生的比例較低，隨著年齡的增長，其發(fā)生比例逐漸升高。以27歲為參考，≤14歲發(fā)生的概率是其0.25倍，而>40歲的風(fēng)險(xiǎn)是27歲的2倍[4]。生育年齡過大，其妊娠并發(fā)癥如糖尿病等增多，高出生體重兒風(fēng)險(xiǎn)加大；而低生育年齡的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高，胎兒出生體重較低，其風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)下降。

2.3新生兒死亡

新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)在25～36歲較低，其中28歲最低[4]。臺灣的一項(xiàng)研究顯示，20～34歲新生兒死亡的概率是0.7%，35～39歲升至1.4%，≥40歲為1.1%，可見高齡使新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了將近1倍。有研究認(rèn)為，高齡是新生兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14]。高齡妊娠導(dǎo)致胎兒生長受限，高齡妊娠導(dǎo)致高血壓、糖尿病等并發(fā)癥增加，都是增加新生兒死亡的原因。如糖尿病導(dǎo)致胎兒血糖及胰島素處于高水平，使胎兒氧耗增加，一旦不能滿足胎兒氧氣需求，容易出現(xiàn)缺氧及酸中毒，導(dǎo)致新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。

2.4先天畸形

先天畸形的發(fā)生率在22～31歲較低，其中25歲最低[4]。生育年齡過大會增加染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)及非染色體因素相關(guān)的畸形[9]，從而導(dǎo)致相應(yīng)先天畸形的發(fā)生率明顯升高[15]。

綜上所述，生育年齡過小，母體生理發(fā)育尚不成熟，產(chǎn)前保健不完善，胎盤營養(yǎng)不足導(dǎo)致妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加。而生育年齡過大，母親的慢性合并癥增多，血管硬化引起胎盤功能不良也會增加風(fēng)險(xiǎn)。故從妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局兩方面考慮，母親最佳生育年齡是25～29歲。