崔倩倩，朱萌萌(河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046)

肝硬化是由一種或多種原因引起的以肝功能減退和門脈高壓為主要臨床表現(xiàn)的進行性慢性肝病，其主要組織病理學改變?yōu)楦谓M織彌漫性損傷、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)[1]。膽囊結(jié)石是多種因素共同作用造成以膽汁理化性質(zhì)及成分改變后導(dǎo)致膽汁所含膽固醇飽和而析出沉淀形成結(jié)晶，即為膽囊結(jié)石[2]。因膽汁主要由肝臟產(chǎn)生，而膽汁的代謝基本依賴于肝臟的正常形態(tài)和功能，因此，肝臟與膽囊結(jié)石的形成密切相關(guān)[3]。相關(guān)臨床研究[4]表明：肝硬化合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率約為28.13%～30.8%。亦有研究[5-6]表明：隨著肝硬化程度加重，發(fā)生膽囊結(jié)石的可能性越高。由于肝硬化合并膽囊結(jié)石患者多伴有不同程度的肝功能損傷、膽囊炎癥等表現(xiàn)，又有相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并膽囊結(jié)石后病死率明顯高于單純膽囊結(jié)石患者，且膽囊結(jié)石引起的膽道梗阻及炎癥可進一步損傷肝功能[7]，故對于肝硬化合并膽囊結(jié)石的研究需要新的進展。

1 肝硬化合與膽囊結(jié)石的相關(guān)性

1.1 肝硬化引起膽囊結(jié)石的發(fā)生機制

肝硬化以肝功能減退和門靜脈高壓為主要臨床表現(xiàn)[1]。①肝功能減退引起肝臟合成蛋白能力下降，從而引起膽囊壁水腫，膽囊收縮能力降低，導(dǎo)致膽囊充盈時間過長，膽囊排空能力下降，從而促進膽囊結(jié)石產(chǎn)生，同時血清膽紅素的升高也易促進膽色素性結(jié)石形成[8]；另外，肝功能減退后可出現(xiàn)機體對雌激素滅活作用的下降，因雌激素具有降低膽汁中鵝去氧膽酸的含量、升高膽汁膽固醇的飽和度的作用，同時可使膽汁磷脂含量下降，從而減慢膽酸的腸肝循環(huán)，減少膽汁中膽汁酸的含量，加重膽囊結(jié)石形成[9]。相關(guān)臨床研究[10]表明：肝硬化患者的Child-Pugh分級與膽囊結(jié)石的發(fā)生也有密切相關(guān)。②門靜脈高壓引起的脾功能亢進可引起慢性溶血，從而引起膽汁和血中游離膽紅素水平升高，這也是肝硬化患者并發(fā)膽囊結(jié)石的危險因素[11]。 另外，門靜脈高壓可引起門脈高壓性膽病，使膽道呈慢性炎癥，從而增加黏蛋白的分泌，增強膽汁成分成核作用。使膽道內(nèi)皮細胞分泌的黏液糖蛋白基質(zhì)中產(chǎn)生膽紅素結(jié)石和膽固醇結(jié)石。因此，膽道的慢性炎癥可以促進膽囊結(jié)石的產(chǎn)生[12]。同時，胃腸道黏膜瘀血水腫也是門靜脈高壓后的病理變化，可導(dǎo)致胃腸道黏膜的保護作用降低，從而引起腸道菌群移位，促進β-葡萄糖苷酸產(chǎn)生，使結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)闉椴蝗苡谒姆墙Y(jié)合膽紅素，而膽紅素鈣是由非結(jié)合膽紅素與鈣離子結(jié)合而形成的， 因此，也可加重膽囊結(jié)石的形成[13-16]。乙肝病毒感染是肝硬化主要的發(fā)病原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)：乙肝病毒感染可繼發(fā)膽囊改變，引起膽囊壁炎癥增厚、炎性改變，進而促進膽囊結(jié)石發(fā)生。另外，乙型肝炎病毒持續(xù)感染會造成機體免疫力低下，引起肝臟對毒素和細菌的滅活作用減弱，這也進一步誘導(dǎo)膽石形成發(fā)生。

1.2 臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化更易形成膽囊結(jié)石

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化后的膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯升高，表明肝硬化更易形成膽囊結(jié)石。劉曉敏等[17]發(fā)現(xiàn)：肝硬化患者的膽囊結(jié)石發(fā)生率較無肝硬化患者明顯升高，且肝硬化后腹腔積液的形成、血清CCK改變均與膽囊結(jié)石的形成密切相關(guān)。王曉偉等[18]發(fā)現(xiàn)：肝硬化后肝功能減退引起的清蛋白較低及門靜脈高壓引起的門靜脈內(nèi)徑增寬者更易發(fā)生膽囊結(jié)石，且肝硬化合并膽囊結(jié)石患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率與陽性率均較未合并者明顯升高。蔡靈芝等[19]通過相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化后門靜脈寬度的改變及腹水的產(chǎn)生更有利于膽囊結(jié)石的產(chǎn)生。張麗麗[20]通過對肝硬化合并膽囊結(jié)石患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)：肝功能減退引起的血漿清蛋白<30 g/L，門靜脈內(nèi)徑>12 mm及膽囊壁厚度>4 mm對于并發(fā)膽囊結(jié)石的發(fā)生概率有所提高。包明穩(wěn)等[21]研究發(fā)現(xiàn)：隨著肝功能損害程度的加重，膽囊結(jié)石的發(fā)生率也會升高。魏國等[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)：隨著肝功能損傷的加重，膽囊收縮能力降低，這也將使膽囊結(jié)石發(fā)生的概率明顯升高。羅蒙等[23]通過相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化后血清膽汁酸降低及不溶于水的非結(jié)合膽紅素的升高可能會誘導(dǎo)膽囊結(jié)石的發(fā)生。杜鵬輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化引起的脾功能亢進者膽囊結(jié)石發(fā)生的概率也明顯升高。臨床研究[8]顯示：肝硬化合并膽囊結(jié)石組的直接膽紅素、三酰甘油、載脂蛋白A、高密度脂蛋白與單純膽囊結(jié)石組相對比，差別均有統(tǒng)計學意義。因此，在肝硬化合并膽囊結(jié)石的治療上，積極干預(yù)肝硬化的發(fā)展，可有效降低合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率。

2 中醫(yī)對肝硬化合并膽囊結(jié)石的認識及治療

2.1 中醫(yī)病因病機及辨證分型

肝硬化屬于西醫(yī)學概念。根據(jù)其相關(guān)的病理改變及臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將肝硬化歸屬于“積聚”“鼓脹”“脅痛”“黃疸”范疇，歸納其病因病機主要為肝、脾、腎3臟功能失調(diào)，三焦氣化不利，氣滯、血瘀、水停相互瘀結(jié)于腹中，總的病機特點為“本虛標實，虛實夾雜”。中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(2011年)[25]將肝硬化分為6種證型：肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊結(jié)證、水濕內(nèi)阻證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證。目前，臨床也基本參考以上辨證證型標準。 膽囊結(jié)石也是西醫(yī)學概念，中醫(yī)學將其歸結(jié)為“膽石癥”“膽脹”“脅痛”范疇。中醫(yī)學理論認為：肝膽相為表里，膽的通降疏泄有賴于肝氣的通暢，而外邪侵襲、肝氣郁滯、飲食失調(diào)等以致肝膽通降失司，膽氣郁結(jié)形成結(jié)石。中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(2010年)將膽石癥分為5種證型：肝膽濕熱證、肝郁氣滯證、瘀血阻滯證、肝陰不足證、熱毒內(nèi)蘊證。目前，臨床辨證分型治療時也多參考以上分型標準[26]。

2.2 中醫(yī)藥治療可改善肝硬化，延緩膽囊結(jié)石的發(fā)生

關(guān)于肝硬化及膽囊結(jié)石的中醫(yī)臨床治療報道比較多，但對于肝硬化合并膽囊結(jié)石治療的研究較少。有研究[27]證實：通絡(luò)軟堅膠囊具有了疏肝通絡(luò)、益氣活血、化痰軟堅的治療作用，臨床運用具有調(diào)整蛋白比值、升高清蛋白水平、緩解門脈高壓以及抑制肝纖維化的功效。李曉華[28]研究表明：中醫(yī)藥可改善肝硬化患者的包括肝功能在內(nèi)的總體情況，有效降低肝硬化纖維化程度。名老中醫(yī)章真如根據(jù)多年臨床經(jīng)驗自創(chuàng)的中藥復(fù)方制劑軟肝和脾丸具有軟肝破堅、活血化瘀、疏肝理脾的作用，經(jīng)臨床研究證實該藥可改善肝硬化患者肝功能，降低門靜脈寬度[29]。相關(guān)臨床研究[30]發(fā)現(xiàn)：丹參注射液聯(lián)合具有軟堅散結(jié)、活血化瘀作用的中藥復(fù)方治療代償期肝硬化，在改善血清肝纖維化指標方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。由此可見，中醫(yī)藥的運用可改善肝硬化患者的肝功能，降低門靜脈寬度及壓力等，從而進一步延緩膽囊結(jié)石的發(fā)生。

3 小 結(jié)

目前，國內(nèi)對于肝硬化引起或合并膽囊結(jié)石的臨床研究相對來說較少，特別是中醫(yī)藥治療作用的相關(guān)研究。中醫(yī)藥在改善肝功能、降低門脈壓力上有一定優(yōu)勢，因此，明確肝硬化合并膽囊結(jié)石的辨證分型、診治規(guī)范十分必要，這對于指導(dǎo)治療具有非常重要的作用。然而，對于中醫(yī)藥改善或延緩肝硬化合并或誘導(dǎo)膽囊結(jié)石的相關(guān)機制需要進一步的探討和研究。

4 參考文獻

[1]葛均波，徐永健.內(nèi)科學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：419.

[2]李劍.肝硬化合并膽囊結(jié)石的影響因素分析[J].中國醫(yī)學前沿雜志(電子版)，2016，8(11)：97-100.

[3]郝瑞瑞，王惠吉，賈繼東，等.肝硬化患者膽囊運動功能與膽結(jié)石形成的有關(guān)探討[J].中華肝病雜志，2006，14(2)：137-138.

[4]劉琛.肝硬化門靜脈高壓合并膽囊結(jié)石的相關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學，2012，39(9)：2316-2318.

[5]SILVA MA，WONG T.Gallstones in chronic liver disease [J].J Gastrointest Surg，2005，9(5)：739-46.

[6]梁堅，王壯，周宇，等.肝硬化膽囊結(jié)石患者瘦素與膽囊收縮素水平的變化[J].廣東醫(yī)學，2010，31(10)：1314-1316.

[7]丁佐龍，黃勇.肝硬化患者合并膽囊結(jié)石臨床特征分析[J].實用肝臟病雜志，2012，15(3)：265-266.

[8]王子晨，張寧，陳衛(wèi)剛，等.肝硬化合并膽囊結(jié)石臨床特點分析105例[J].世界華人消化雜志，2015，23(8)：1308-1313.

[9]張亮亮，脫紅芳.肝硬化并膽囊結(jié)石的病理改變與發(fā)病機制[J].中國普通外科雜志，2016，25(2)：276-280.

[10]司會強.肝硬化合并膽囊結(jié)石的危險因素分析[D].廣州：暨南大學，2009：23.

[11]湯紹輝，黃秋燕，周金梅，等.乙型肝炎病毒相關(guān)慢性肝病合并膽囊結(jié)石的危險因素分析[J].解放軍醫(yī)學雜志， 2014， 39(6)：485-488.

[12]CAREY MC.Pathogenesis of gallstones[J].Am J Surg，1993，165(4)：410-419.

[13]丁佐龍，黃勇.肝硬化患者合并膽囊結(jié)石臨床特征分析[J].實用肝臟病雜志，2012，15(3)：265-266.

[14]吳欽梅，尤紅.中國乙型病毒性肝炎肝硬化研究現(xiàn)狀[J].中國病毒病雜志，2014，4(1)：7-10.

[15]杜春鮮，郝光旭，李芙蓉，等.慢性乙型肝炎繼發(fā)膽囊改變36例臨床分析[J].臨床肝膽病雜志，2007，23(2)：129-130.

[16]蔣大春，余超剛.乙肝病毒感染對膽囊炎膽石癥患者的影響(附47例臨床分析)[J].咸寧學院學報(醫(yī)學版)，2007，21(3)：234-235.

[17]劉曉敏，王萍，王宏運，等.肝硬化患者膽囊結(jié)石發(fā)生率及其影響因素分析[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32(19)：3212-3215.

[18]王曉偉，趙詹東，張勇.肝硬化合并膽囊結(jié)石患者32例臨床特征觀察[J].疑難病雜志，2013，12(1)：37-38.

[19]蔡靈芝，蔡靈英.肝硬化合并膽囊結(jié)石30例臨床對照觀察[J].中國初級衛(wèi)生保健，2012，26(04)：111-112.

[20]張麗麗.肝硬化合并膽囊結(jié)石臨床特點及發(fā)病因素[J].臨床合理用藥雜志，2015，8(17)：100-101.

[21]包明穩(wěn)，李漢英.肝硬化合并膽囊結(jié)石多因素Logistic回歸分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6(10)：64-65.

[22]魏國，何敏，范合璋，等.肝炎后肝硬化合并膽囊結(jié)石的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2006，1(4)：41-42.

[23]羅蒙，孫勇偉，吳志勇，等.肝硬化膽囊結(jié)石患者的膽囊膽汁和結(jié)石成分分析[J].肝膽胰外科雜志，2002，14(1)：10-12.

[24]杜鵬輝.肝硬化并膽囊結(jié)石的臨床特點與成因分析[C]//中華醫(yī)學會消化病學分會.中華醫(yī)學會第七次全國消化病學術(shù)會議論文匯編(下冊).濟南，2007：1.

[25]劉成海，危北海，姚樹坤.肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19(4)：277-279.

[26]中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化委員會.膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(8)：1041-1043.

[27]戚忠璽，耿蘭書.通絡(luò)軟堅膠囊治療代償期肝硬化60例[J].陜西中醫(yī)，2007，28(10)：1330-1332.

[28]李曉華.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的效果研究[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7(33)：87-88.

[29]金戰(zhàn)勇，胡錫元.軟肝和脾丸治療代償期肝硬化臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23(1)：59-61.

[30]李曉華.中西醫(yī)結(jié)合治療30例代償性肝硬化的療效觀察[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學，2015，24(7)：708-709.