腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，有較高的病死率和致殘率，尤其在急性期病死率更高。如何最大限度地降低其病死率和致殘率是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要課題。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明活血化瘀法治療腦出血是安全有效的，但因缺乏權(quán)威性循證醫(yī)學(xué)論證而未被《指南》推薦[1]?，F(xiàn)就活血化瘀藥在腦出血中的應(yīng)用相關(guān)研究，如理論基礎(chǔ)、作用機(jī)制、治療時(shí)間窗、病例選擇、藥物療效及安全性等問題進(jìn)行討論如下。

1 腦出血活血化瘀治療的理論基礎(chǔ)

腦出血屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，中風(fēng)皆由內(nèi)因所致，是在氣血陰陽(yáng)失調(diào)基礎(chǔ)上，風(fēng)、火、痰、瘀等多種因素共同作用于人體，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂于腦部而發(fā)生的。其病位在腦，病性多為本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛。腦出血后機(jī)體發(fā)生復(fù)雜的病理機(jī)制，“離經(jīng)之血即為瘀”，出血性中風(fēng)屬“離經(jīng)之血，瘀于腦府”。瘀血少者，病情輕淺，可見在絡(luò)在經(jīng)之癥；瘀血重者，則直中臟腑而出現(xiàn)神昏竅閉之證。清·唐容川說：“ 此血在身不能加于好血而反阻新血生化之機(jī)，故凡血證總以去瘀為要”，《血證論》又云“瘀血不去，則出血不止，新血不生”。治療瘀血當(dāng)活血，如《景岳全書》所說：“ 血有蓄而結(jié)之，宜破之逐之”。故中醫(yī)素有“治風(fēng)先治血”之說，為活血化瘀治療腦出血提供了一定的理論依據(jù)[2]。

2 腦出血活血化瘀藥物作用機(jī)制

2.1 抑制凝血酶，保護(hù)腦神經(jīng) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為[3]，凝血酶是導(dǎo)致腦出血后腦組織受損的重要因素，凝血酶可致腦水腫、炎性反應(yīng)、癲癇等，因此抑制凝血酶活性對(duì)治療腦出血起著非常重要的作用。楊萬(wàn)章[4]、高慧娟等[5]通過對(duì)腦出血發(fā)生后血液流變學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)指標(biāo)呈現(xiàn)升高或延長(zhǎng)；蘇文理等[6]對(duì)腦出血后凝血及活血化瘀制劑丹參酮的應(yīng)用也進(jìn)行了觀察；魏秀娥等[7]采用重組的水蛭素治療腦出血大鼠干預(yù)組和模型組血腫周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)照研究；崔桂云等[ 8]通過立體定位技術(shù)向?qū)嶒?yàn)大鼠注射凝血酶，并將凝血酶組和凝血酶+水蛭組與假手術(shù)組進(jìn)行對(duì)照，觀察血腫周圍白細(xì)胞介素- 1β(IL- 1β)表達(dá)，得出水蛭素能抑制凝血酶活性，減少凝血酶引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。以上臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，均詮釋了腦出血后血液處于“ 濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài)即“瘀血”這一病理產(chǎn)物?；钛鏊幬锬芤种颇傅幕钚?，減輕腦水腫、炎性反應(yīng)等，從而保護(hù)了血腫周圍神經(jīng)，為腦出血應(yīng)用活血化瘀治療找到了客觀依據(jù)。

2.2 改善腦血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù) 腦出血是由于腦內(nèi)動(dòng)脈壁薄弱發(fā)生破裂，形成血腫，血腫壓迫血管，造成局部血管閉塞，形成局部腦缺血狀態(tài)，使得血腫周圍的血流灌注較低[9]，從而加重腦細(xì)胞損傷。此外腦出血后血腫周圍缺血缺氧，自由基生成增多，而自由基清除酶活性降低，也是腦出血繼發(fā)性損傷的重要原因。劉泰等[10]總結(jié)了近年國(guó)內(nèi)學(xué)者相關(guān)動(dòng)物模型研究得出：丹參川芎嗪可改善腦出血后低血流灌注，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)?zāi)X出血大鼠的腦神經(jīng)的修復(fù)；中藥抵擋湯對(duì)腦出血后血腫周圍組織血流灌注具有明顯改善作用，對(duì)腦神經(jīng)功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用；三七總皂苷對(duì)腦出血后低血流灌注明顯改善，從而促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.3 改善腦血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù) 腦出血后造成血腫，而血腫影響血管活性物質(zhì)，使血腫周圍腦組織形成水腫，腦出血后 3 d～5 d 達(dá)高峰，是腦出血病人初期死亡的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)腦出血后形成腦水腫時(shí)，腦水通道蛋白(AQPs)會(huì)明顯增高[11]。AQPs是與水通透有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而水通道蛋白- 4(AQP- 4)則大部分在腦組織中。于是降低顱內(nèi)壓緊要任務(wù)是降低腦水腫狀態(tài)。水蛭活血散口服液可明顯減輕腦出血大鼠模型腦組織含水量[12]；中藥復(fù)方(澤瀉、茯苓、石菖蒲等)有明顯減輕腦出血大鼠腦組織水含量與減少AQP- 4表達(dá)[13]；李妍等[14]制作大鼠腦出血模型，研究腦出血后腦水腫的形成與AQP- 4表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果由水蛭、大黃、三七組成的活血化瘀組，可降低大鼠病灶側(cè)腦含水量及血腫周圍組織的AQP- 4表達(dá)，尤其在腦出血后最明顯，提示活血化瘀藥可能通過減少AQP- 4的表達(dá)減輕腦出血后腦水腫。諸上研究均表明活血化瘀藥物能降低腦組織含水量，降低顱內(nèi)壓。

2.4 抗細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織 腦出血后細(xì)胞凋亡與腦出血愈后康復(fù)緊密相關(guān)。神經(jīng)元的死亡主要表現(xiàn)為壞死和凋亡兩種形式，Bcl- 2 基因和 Bax 基因表達(dá)的變化被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。Bcl- 2不僅是重要的凋亡抑制基因，也可具有抑制受損細(xì)胞發(fā)生壞死的作用。Bcl- 2蛋白是一種膜結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞中的線粒體、核膜等處，主要生理功能是抑制細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命[15]。如何即能減少腦出血后細(xì)胞凋亡，減輕腦組織損害，又能增進(jìn)腦功能恢復(fù)？吳嵐等[16]對(duì)腦出血大鼠造模研究得出：三七總皂苷通過增加Bcl- 2表達(dá)，減少Bax表達(dá)，具有抗凋亡作用；楊繼文等[15]研究認(rèn)為黃芪合丹參能抑制腦出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，其中通過促進(jìn)Bcl- 2蛋白的表達(dá)是抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。楊云芳等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明得出水蛭、地龍(蛭龍活血通淤膠囊)能抑制腦出血后細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.5 修復(fù)損傷，促進(jìn)血管新生 腦出血后繼發(fā)性的毛細(xì)血管通透性增加，血腦屏障破壞，腦細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣、水潴留導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。近年有諸多學(xué)者通過系列研究得出，三七總皂苷超早期治療大量腦出血，雖然加劇了早期腦水腫，但有利于加速治療后血腫的吸收；能通過增強(qiáng)NGF、BDNF、TrkB 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)而發(fā)揮其對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)；抑制N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)受體表達(dá)，挽救受損神經(jīng)元；促進(jìn)bcl- 2 mRNA 的轉(zhuǎn)錄與Bcl- 2 蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦出血后前腦內(nèi)神經(jīng)元的存活及損傷修復(fù)等[18]。劉宜峰等[19]用活血方(當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍) 治療腦出血大鼠模型顯示，活血法可明顯增高實(shí)驗(yàn)?zāi)X出血大鼠的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，促進(jìn)微血管以及損傷組織的修復(fù)。

3 腦出血活血化瘀治療時(shí)間窗與病例選擇

3.1 治療時(shí)間窗 由于活血化瘀治療腦出血的臨床實(shí)踐廣泛報(bào)道，已基本打消了人們對(duì)活血化瘀治療腦出血急性期可能會(huì)加重或引起出血的顧慮，但就應(yīng)用時(shí)間窗卻多不相同，大多數(shù)研究者認(rèn)為腦出血后繼續(xù)出血主要發(fā)生在24 h內(nèi)，盡管有些資料報(bào)道不一致，但臨床研究表明24 h后很少繼續(xù)出血?；钛鏊幹委熌X出血早期療效顯著，已得到國(guó)內(nèi)同仁的認(rèn)可。但腦出血后有繼續(xù)出血和再出血的可能。腦出血發(fā)病后對(duì)活血化瘀治療時(shí)間窗的把握非常重要。在發(fā)病后3 d～5 d內(nèi)應(yīng)用丹參類制劑，血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)顯著且十分安全，在多項(xiàng)課題研究中，治療組均無(wú)因應(yīng)用丹參制劑而導(dǎo)致病例死亡[20- 21]，但較之其他同仁報(bào)道相對(duì)保守。如王萱等[22]在腦出血發(fā)病6 h 后應(yīng)用丹參注射液，結(jié)果治療組未出現(xiàn)病情惡化和死亡病例，治療組總有效率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。黃天福等[23]于腦出血入院當(dāng)天即投用疏血通注射液8 mL加入0.9%氯化鈉 250 mL靜滴每日1次，連續(xù)2周。與對(duì)照組比較，分別于7 d、14 d 行頭顱 CT 檢查，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劉泰等[24]綜述了眾多臨床同仁研究報(bào)道，概括認(rèn)為活血化瘀類藥物治療腦出血的時(shí)間窗是24 h～48 h。

3.2 病例選擇 腦出血診斷須符合《中國(guó)腦血管病防治指南》中腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?？v覽各家文獻(xiàn)，腦出血活血化瘀治療的病例選擇雖各有所異但大致相同，分別是：發(fā)病時(shí)間在急性期 6 h～72 h或一周以內(nèi)；無(wú)繼續(xù)出血征兆；排除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)腫瘤或血液病出血；血腫大小控制在非手術(shù)適應(yīng)范圍，即半球小于30 mL(年長(zhǎng)者可放寬在50 mL以內(nèi))、小腦小于10 mL內(nèi)或無(wú)腦疝形成征象者；無(wú)嚴(yán)重心肝腎功能障礙者。并參照《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[25]辨中經(jīng)絡(luò)或中臟腑之不同證型，選擇相應(yīng)藥物。如丹參制劑，凡病情危重及中醫(yī)辨證屬面白唇淡，靜臥不煩，四肢不溫，舌淡苔白脈沉者不宜[21]。同時(shí)還須注重醫(yī)療安全與糾紛的防范，簽署知情同意書等。

4 小結(jié)與展望

腦出血急性期活血化瘀中藥治療的臨床及實(shí)驗(yàn)研究已是不鮮，且在中醫(yī)的腦卒中理論及中風(fēng)中醫(yī)證候的科學(xué)本質(zhì)、活血化瘀法對(duì)腦出血治療作用機(jī)制，取得了一定的客觀指標(biāo)與科學(xué)依據(jù)。中醫(yī)藥治療腦出血有別于西醫(yī)的治療，它是多方位、多靶點(diǎn)的。在諸多研究中可見到有通過中藥復(fù)方的綜合作用，也有應(yīng)用單藥制劑類“靶向”治療概念，但不論是活血化瘀中藥復(fù)方制劑或單藥制劑，其有效成分及靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)，對(duì)腦出血干預(yù)和治療作用機(jī)制均有待進(jìn)一步深入研究。如水蛭、三七、紅花、丹參等同為活血化瘀藥，因其四氣五味不同而作用不盡相同，水蛭、三七可在急性期使用，而桃仁、紅花急性期慎用，其具體的作用機(jī)制有待于結(jié)合中醫(yī)藥理論進(jìn)一步開發(fā)。對(duì)于腦出血活血化瘀治療時(shí)間窗的問題，仍有待探討與統(tǒng)一。

綜合當(dāng)前國(guó)內(nèi)諸多相關(guān)研究，活血化瘀法確能有效改善急性腦出血病人的神經(jīng)功能，具有促進(jìn)血腫的吸收等功效。但由于納入試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在各種偏倚，故可有效影響了結(jié)論的可靠性。要進(jìn)一步驗(yàn)證活血化瘀方藥治療急性腦出血的療效，還需進(jìn)行合理設(shè)計(jì)、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。從藥理學(xué)、免疫學(xué)、組織胚胎學(xué)、生物化學(xué)、病理生理、分子生物學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，進(jìn)行分子水平的深入探索與系統(tǒng)研究。遵行循證醫(yī)學(xué)對(duì)腦出血活血化瘀法治療的機(jī)制、療效等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，擬出指導(dǎo)性意見或?qū)⒊晒{入我國(guó)腦血管病防治指南。

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