陸 陽，趙 衛(wèi)，李星海，范宏杰，湯蕊嘉

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，云南 昆明 650032)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡最常見的原因之一，每年全世界有60多萬新發(fā)病例，占新發(fā)癌癥的5.70%[1]。外科手術(shù)是治療HCC的首選，但多數(shù)患者由于病灶位置不理想、處于癌癥的中晚期階段、肝功能儲備差或手術(shù)風(fēng)險高而不能耐受手術(shù)[2]。介入治療具備微創(chuàng)的優(yōu)點，可用于治療不可手術(shù)切除的HCC。TACE可通過微導(dǎo)管將化療藥與栓塞劑混合后注入病灶血管，以此阻斷病灶的血供并進行局部化療而達到雙重治療目的，但僅采用TACE治療癌灶易于復(fù)發(fā)?，F(xiàn)多采用以TACE為中心的聯(lián)合療法，即TACE與阿帕替尼或微波消融(microwave ablation, MWA)聯(lián)合應(yīng)用。阿帕替尼具有抑制腫瘤血管生長的作用，可有效阻止TACE后腫瘤血管再生而減少復(fù)發(fā)；MWA則通過迅速升高病灶溫度，使局部發(fā)生凝固性壞死，從而達到補充治療殘余病灶的目的。本文對TACE聯(lián)合阿帕替尼或MWA治療中晚期HCC的現(xiàn)狀進行綜述。

1 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC

1.1 臨床應(yīng)用 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC效果顯著，且除少數(shù)患者出現(xiàn)不可耐受的阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)外，多數(shù)患者的藥物不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均可緩解。金鑫荔等[3]根據(jù)治療方法將44例中晚期HCC患者分為TACE聯(lián)合阿帕替尼組和單純TACE組，結(jié)果表明，TACE聯(lián)合阿帕替尼組和單純TACE組的無進展中位生存期分別為12.5和6.0個月(P=0.01)，雖然TACE聯(lián)合阿帕替尼組患者出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但除2例癥狀嚴重外，其余患者不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)。Liu等[4]回顧性分析19例接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的中晚期HCC患者，其1個月后的客觀緩解率達63.15%，半年生存率達94.70%；治療期間，除1例患者出現(xiàn)嚴重腹瀉和1例出現(xiàn)嚴重的手足綜合征外，其余患者無嚴重不適。楊澤冉等[5]發(fā)現(xiàn)對16例患者經(jīng)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療1個療程(平均約28天)后，甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)均不同程度下降，6例AFP從治療前>2 000 μg/L降至治療后的<400 μg/L，期間除1例因嚴重高血壓、2例因重度蛋白尿而停藥外，其余患者均可耐受藥物不良反應(yīng)。

1.2 療效分析 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC的療效優(yōu)于單純TACE[6]。單純采用 TACE治療HCC，雖可在阻止腫瘤血供的同時進行化療，達到治療目的，但單純TACE可刺激殘存病灶中的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達，從而促使腫瘤血管再生并引起復(fù)發(fā)[7]。

阿帕替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑。一項Ⅱ期臨床研究[8]結(jié)果顯示，阿帕替尼作為中晚期HCC患者的一線治療藥物安全、有效。VEGF受體(VEGFR)是酪氨酸激酶，是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，而VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，主要在內(nèi)皮細胞表達的VEGFR-2具有介導(dǎo)血管VEGF表達、促有絲分裂和增加細胞通透性的作用[9]。阿帕替尼對VEGFR-2有很強的靶向抑制作用，其靶向親和力是索拉菲尼的10倍[4]。當(dāng)阿帕替尼與VEGFR-2的腺苷三磷酸位點結(jié)合后，可阻礙VEGFR-2與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度并促使癌細胞凋亡[5]。因此，當(dāng)阿帕替尼與TACE聯(lián)用時，可彌補TACE的不足，并發(fā)揮協(xié)同作用，進而改善患者預(yù)后。研究[10]證明，阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，盡管臨床推薦劑量為每日750～850 mg[11]，但為減輕不良反應(yīng)，現(xiàn)多使用每日500 mg或250 mg的初始劑量；出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時，可減量至每日250 mg或125 mg。多項臨床研究[3-5]表明，雖然阿帕替尼的初始劑量降低，但TACE聯(lián)合阿帕替尼的療效滿意；另一方面，嚴重不良反應(yīng)可發(fā)生于低劑量時[3-5]，提示在低劑量(每日250 mg或125 mg)用藥期間也應(yīng)密切觀察患者狀況，一旦發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)及時停藥或?qū)ΠY處理，或更換其他方法如MWA與TACE聯(lián)用。

2 TACE聯(lián)合MWA治療中晚期HCC

2.1 臨床應(yīng)用 一項Meta分析[12]表明，對于中晚期HCC，TACE聯(lián)合MWA的治療效果優(yōu)于單獨應(yīng)用TACE。Smolock等[13]回顧性分析38例中晚期HCC患者，并按治療方法不同分為TACE聯(lián)合MWA組和單純TACE組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合MWA組和單純TACE組的無進展中位生存期分別為22.3和4.2個月(P<0.001)，TACE聯(lián)合MWA組患者的治療后到腫瘤局部進展時間明顯延長。Zheng等[14]回顧性分析258例中晚期HCC患者，并進行3年隨訪，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合MWA組1、2、3年生存率分別為85.90%、59.80%和32.60%，而單純TACE組分別為59.00%、40.40%和11.40%，TACE聯(lián)合MWA組的生存率明顯高于單純TACE組，2組3年生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)。Si等[15]對66例中晚期HCC患者行TACE聯(lián)合MWA治療，1個月后客觀緩解率達93.90%，聯(lián)合治療效果明顯。

2.2 療效分析 采用單純TACE治療HCC，腫瘤的完全壞死率很低，其原因除TACE可激活血管生長因子外，還與病灶的血供有關(guān)。HCC病灶中心主要由肝動脈供血，而周邊主要由門靜脈供血，且兩者之間有豐富的吻合支。單純TACE治療后，雖然肝動脈血流減少，但門靜脈供血會代償性增多，且動靜脈之間交通支開放[16]，可為病灶繼續(xù)供血使其殘存。此外，中晚期HCC多有門靜脈癌栓和轉(zhuǎn)移灶，是由于病灶最易浸潤生長的邊緣區(qū)多由門靜脈供血，當(dāng)門靜脈受侵犯時，易形成門靜脈癌栓并經(jīng)門靜脈出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，形成主要由門靜脈供血的轉(zhuǎn)移灶。單純采用TACE治療往往無法消除門靜脈癌栓和轉(zhuǎn)移灶，而這2個高危因素又會嚴重影響預(yù)后。單純采用TACE治療，患者長期受化療藥的肝毒性作用，導(dǎo)致中晚期HCC患者的肝負荷進一步加大，而且肝動脈長期受阻還限制了血流對肝臟的供氧，可導(dǎo)致肝功能失代償。

TACE聯(lián)合MWA治療相比于單純TACE治療有較大的優(yōu)勢，現(xiàn)多采用先TACE后MWA的序貫療法。其優(yōu)勢主要有：①TACE可栓塞腫瘤的供血動脈，減少動脈血流對MWA的熱沉效應(yīng)，使微波產(chǎn)生的熱量最大程度地積聚于病灶，從而擴大消融范圍；②TACE引發(fā)腫瘤組織缺血和炎性反應(yīng)，致病灶及其周圍水腫，有利于MWA時熱量的傳遞和聚集，從而加快病灶壞死[17]；③MWA可直接有效破壞TACE后難以消除且主要由門靜脈供血的轉(zhuǎn)移灶和瘤周殘余病灶以及新生小血管，從而預(yù)防復(fù)發(fā)；④MWA造成的組織損傷可促使碘油在病灶內(nèi)沉積更久，而其產(chǎn)生的高熱可使病灶對化療藥更加敏感，同時可誘導(dǎo)血管通透性增加，進而提高腫瘤中的藥物濃度[18]，故可延長化療藥物對腫瘤的作用時間，且更利于病灶對化療藥物的吸收；⑤MWA還可以刺激病灶及其周圍組織免疫細胞生成增加，間接提高機體免疫力[19]而降低復(fù)發(fā)率。

3 小結(jié)與展望

介入治療中晚期HCC是目前的研究熱點，其方法從最初的單獨TACE到聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)或索拉菲尼，再到聯(lián)合MWA或阿帕替尼。RFA治療時，電極周邊的組織碳化會作為電絕緣體增加阻抗，限制組織中的離子因高頻電流發(fā)生振動而產(chǎn)生熱量，從而限制消融區(qū)的擴大；MWA不依賴于電流對組織的作用而產(chǎn)熱，因此不受碳化的限制，高頻電磁波可使組織更快地加熱，靠近微波針的組織溫度很容易達到100℃，并迅速碳化[18]，從而使組織中的高溫液態(tài)水或蒸汽向外擴散，避免熱量傳遞時受碳化組織限制，進而擴大消融范圍并引起更完全的腫瘤壞死。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC時，腫瘤的客觀緩解率較低，僅19.50%，患者中位生存時間也較短，僅6.5個月[20]，且對于伴門靜脈癌栓者治療效果有限；而阿帕替尼對于VEGFR-2的靶向親和力遠大于索拉菲尼，在較低劑量下即可抑制VEGFR-2，以阿帕替尼和TACE聯(lián)合治療中晚期HCC，客觀緩解率可提高至63.16%，中位生存期延長至11.9個月[4]，且能更有效地控制門靜脈癌栓。

目前關(guān)于TACE與MWA的間隔時間尚無固定標(biāo)準。Si等[15]認為TACE和MWA之間較長的時間間隔易使栓塞的血管再通，也為側(cè)支形成提供了時間，故主張兩者同步進行，可獲得很好療效。筆者認為，TACE和MWA的時間間隔與患者TACE后肝功能恢復(fù)的時間長短有關(guān)，也與病灶大小及數(shù)目有關(guān)，但有待臨床收集不同病例進行更深入的研究。另外，目前阿帕替尼治療HCC仍處于Ⅲ期臨床研究階段，且關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期HCC的報道較少，隨訪時間也較短，有待擴大樣本量或進行多中心臨床研究進一步觀察更遠期的療效和有無其他不良反應(yīng)。

隨著介入治療的不斷發(fā)展，對于中晚期HCC的聯(lián)合治療模式也將逐漸優(yōu)化。尋求不良反應(yīng)小且可最大限度提高療效的方法，有利于更好地改善患者的生活質(zhì)量。