曹國(guó)洪，王 凱，李佳琪，葉圣利，陳衛(wèi)飛，王文晶，胡文超

[樹蘭(杭州)醫(yī)院放射科，浙江 杭州 310000]

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，包括原發(fā)性肝癌(肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌)和繼發(fā)性肝癌。我國(guó)每年肝癌新發(fā)病例約39萬(wàn)，發(fā)病率居腫瘤的第5位，死亡居第2位[1]。近年來(lái)，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization, TACE)已經(jīng)成為中期不可切除肝癌的主要治療方法[2-3]。傳統(tǒng)TACE(conventional TACE, cTACE)由于載體碘油與化療藥混合乳劑穩(wěn)定性差，化療藥容易分離并擴(kuò)散到患者外周循環(huán)系統(tǒng)中，導(dǎo)致藥物局部釋放的不可控制性，進(jìn)而加重化療藥物的全身不良反應(yīng)[4]。而載藥微球TACE (drug eluting beads TACE, DEB-TACE)因載藥微球具有可以負(fù)載化療藥物并持續(xù)緩慢釋放這個(gè)優(yōu)點(diǎn)，不僅可長(zhǎng)時(shí)間維持化療藥物的局部濃度，達(dá)到更高的客觀反應(yīng)率，而且降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，使患者獲益更多。目前針對(duì)CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌患者的療效和安全性的研究較少見。本研究旨在評(píng)估CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2016年5月—9月在我院放射科就診的肝癌患者20例，男18例，女2例，年齡18～80歲，平均(59.2±13.6)歲。其中肝細(xì)胞癌13例、膽管細(xì)胞癌患者3例、轉(zhuǎn)移癌患者4例。腫瘤最大結(jié)節(jié)直徑(6.13±4.76)cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床、影像學(xué)和病理確診為肝癌；②根據(jù)患者意愿和臨床需要準(zhǔn)備接受DEB-TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝功能或腎功能異常；②難以正常隨訪。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書?；颊叩囊话阗Y料見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 CalliSpheres?微球加載化療藥物 本研究均采用100～300 μm的CalliSpheres?可載藥微球。原發(fā)性肝癌均加載表柔比星50～100 mg，轉(zhuǎn)移性肝癌均加載伊立替康100 mg。

1.2.2 微球栓塞治療 ①肝動(dòng)脈造影：采用Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，置入5F動(dòng)脈鞘，經(jīng)鞘置入5F動(dòng)脈導(dǎo)管插管至腹腔動(dòng)脈造影，評(píng)價(jià)肝腫瘤的動(dòng)脈血供情況，再使用3F微導(dǎo)管逐支超選至腫瘤所有的供血?jiǎng)用}；②動(dòng)脈栓塞：以1 ml/min的速度緩慢注入混有對(duì)比劑的微球混懸液，待對(duì)比劑流速緩慢時(shí)停止栓塞；③再次造影：待5 min后繼續(xù)造影，如發(fā)現(xiàn)仍有腫瘤染色，則繼續(xù)步驟2，直至造影顯示腫瘤染色全部消失；④拔出導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，穿刺點(diǎn)壓迫止血加壓包扎并制動(dòng)24 h。

表1 患者的一般資料[例(%)]

注：*：為原發(fā)性肝癌患者的分級(jí)；#：共24例次接受加載化療藥物治療

1.3 術(shù)后處理 常規(guī)給予還原性谷胱甘肽每日1.2 g，處理1周；惡心、嘔吐患者予以格拉司瓊3 mg或托烷司瓊5 mg靜脈推注治療，并同時(shí)鎮(zhèn)痛、通便以及對(duì)癥補(bǔ)液支持治療。

1.4 信息采集及評(píng)估 術(shù)前及術(shù)后記錄患者臨床、病理信息，記錄術(shù)前、術(shù)后1周和術(shù)后1～3個(gè)月患者的白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。術(shù)后1～3個(gè)月采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版評(píng)估DEB-TACE臨床療效，療效分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，總有效率(overall response rate, ORR)為CR+PR/總例數(shù)×100%。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肝功能異常情況及患者術(shù)中、術(shù)后常見不良反應(yīng)(包括疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐)。無(wú)復(fù)發(fā)生存 (relapse free survival, RFS)期指手術(shù)后至疾病復(fù)發(fā)或最后隨訪的時(shí)間間隔；總體生存(overall survival, OS)期指手術(shù)后至死亡或最后隨訪的時(shí)間間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)變量采用±s表示，分類變量采用百分比表示。不同治療次數(shù)的CR率比較及不同治療時(shí)間點(diǎn)的肝功能分級(jí)比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier(K-M)曲線分析患者的OS和RFS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

20例肝癌患者共38個(gè)癌結(jié)節(jié)。隨訪時(shí)間為56～212天，中位隨訪時(shí)間157.5天，最后隨訪日期為2016年12月。每次隨訪時(shí)間一般為DEB-TACE治療后30～45天。對(duì)于DEB-TACE治療后未達(dá)到CR的病例或病灶，分別采用手術(shù)或移植、cTACE、靶向藥物及化學(xué)藥物治療，其中1例PD患者放棄治療，采用鎮(zhèn)痛對(duì)癥支持治療。

2.1 DEB-TACE治療有效率 20例患者中，8例達(dá)到CR(8/20，40.00%)、8例達(dá)PR(8/20，40.00%)、3例達(dá)SD(3/20，15.00%)、1例達(dá)PD(1/20，5.00%)，總體ORR為80.00%(16/20)。38個(gè)肝癌結(jié)節(jié)中，19個(gè)達(dá)CR(19/38，50.00%)，12個(gè)達(dá)PR(12/38，31.58%)，6個(gè)達(dá)SD(6/38，15.79%)，1個(gè)達(dá)PD(1/38，2.63%)，總體ORR為81.58%(31/38)。12個(gè)達(dá)PR腫瘤結(jié)節(jié)的總體腫瘤壞死率為(62.50±20.10)%，其中4個(gè)結(jié)節(jié)腫瘤壞死率>80%、5個(gè)結(jié)節(jié)腫瘤壞死率50%～80%、3個(gè)結(jié)節(jié)腫瘤壞死率<50%。

本組4例連續(xù)采用2次DEB-TACE治療，16例僅采用1次DEB-TACE治療。經(jīng)過(guò)DEB-TACE連續(xù)治療2次患者腫瘤總體(4/4，100%)和單個(gè)結(jié)節(jié)(8/8，100%)的CR均比僅1次DEB-TACE治療患者的腫瘤總體(4/16，25.00%)和單個(gè)結(jié)節(jié)(11/30，36.67%)的CR更高(腫瘤總體：χ2=7.500，P=0.006；單個(gè)結(jié)節(jié)：χ2=10.133，P=0.001)。

患者經(jīng)DEB-TACE治療后的病理檢查示微球分布在大部分血管內(nèi)(圖1A)，其中一些病灶獲得完全緩解，所有腫瘤細(xì)胞基本死亡(圖1B)；一些病灶僅獲得部分緩解，仍有腫瘤細(xì)胞殘存，壞死率較低(圖1C)，一些病灶獲得部分緩解，少量腫瘤細(xì)胞殘留，壞死率高(圖1D)。

患者經(jīng)DEB-TACE治療前后的MRI示，治療后右肝區(qū)的腫瘤相比治療前均達(dá)到了完全壞死(圖2A、2B)，而DSA影像檢查結(jié)果顯示栓塞后的腫瘤血管相比栓塞前均達(dá)到完全栓塞(圖2C、2D)。術(shù)中采用C臂CT評(píng)估栓塞程度及均勻度(圖2E)。

2.2 DEB-TACE治療后RFS和OS的K-M分析 DEB-TACE治療后，患者的半年RFS率為85.00%，半年OS率為95.00%(圖3)。

2.3 DEB-TACE治療前后肝功能的比較 與治療前比較，治療后1周患者ALT(P=0.005)、AST(P=0.008)明顯上升，治療后1～3個(gè)月均恢復(fù)至治療前水平(P=0.366、0.705)；與治療前比較，治療后1周ALB、TBIL(P=0.932、0.096)及治療后1～3個(gè)月(P=0.470、1.000)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 DEB-TACE治療后的不良反應(yīng) 術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)，出現(xiàn)輕至中度疼痛18例次，低至中度發(fā)熱3例次，惡心、嘔吐5例次。術(shù)后24 h至出院時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)輕至中度疼痛8例次，低至高度發(fā)熱18例次，惡心、嘔吐僅有1例。

圖1 DEB-TACE治療后病理圖 A.病理圖示微球分布在大部分血管內(nèi)(HE，×4)； B.完全緩解病灶中腫瘤細(xì)胞基本死亡(HE，×10)； C.部分緩解病灶中仍有腫瘤細(xì)胞殘存，壞死率較低(HE，×10)； D.部分緩解病灶中有少量腫瘤細(xì)胞殘留，壞死率高(HE，×20)

圖2患者男，59歲 A.DEB-TACE治療前MRI； B.DEB-TACE治療后MRI，右肝區(qū)的腫瘤均達(dá)到完全壞死； C.DEB-TACE治療前DSA圖； D.DEB-TACE治療后DSA示栓塞后的腫瘤血管均達(dá)完全栓塞； E.術(shù)中采用C臂CT評(píng)估栓塞程度及均勻度

圖3 DEB-TACE治療后RFS和OS的K-M分析曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：①經(jīng)CalliSpheres?DEB-TACE治療后，患者ORR可達(dá)80.00%，其中CR率達(dá)40.00%，而針對(duì)單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)的ORR可達(dá)81.58%，其中CR率為50.00%，提示DEB-TACE具有較好的臨床療效；②經(jīng)DEB-TACE連續(xù)治療2次患者腫瘤總體和單個(gè)結(jié)節(jié)相對(duì)于單次DEB-TACE治療均可實(shí)現(xiàn)更高的CR；③DEB-TACE術(shù)后疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好。本研究13例患者DEB-TACE前曾接cTACE (n=2)、手術(shù)(n=5)、射頻消融(n=4)或全身化療(n=2)，但DEB-TACE前均明確復(fù)發(fā)，因此僅對(duì)復(fù)發(fā)灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

目前手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選方法，目前對(duì)于不能手術(shù)切除的中期肝癌患者推薦行TACE治療。對(duì)于DEB-TACE治療后未達(dá)CR的病例或病灶，筆者結(jié)合患者的病情、經(jīng)濟(jì)情況及意愿，分別采用手術(shù)或移植、cTACE、靶向藥物及化學(xué)藥物治療，其中1例PD患者放棄治療，采用鎮(zhèn)痛對(duì)癥支持治療。由于本研究樣本量較小，因此未進(jìn)一步對(duì)其余治療方法進(jìn)行分析。

一項(xiàng)采用QuadraSphere 微球DEB-TACE治療BCLC A 級(jí)肝癌患者的研究[5]顯示，患者ORR為63.0%；另有研究[6]采用索拉菲尼聯(lián)合DEB-TACE 治療中期肝癌患者，治療后的ORR為55.9%，均低于本研究的ORR(80%)，原因可能為：①本研究樣本量較少，單個(gè)病例較好的治療效果可能導(dǎo)致整體較高的ORR；②對(duì)本組患者均行逐支超選腫瘤供血?jiǎng)用}，并于術(shù)中采用C臂CT評(píng)估栓塞程度及均勻度，盡可能做到真正去血管化。

一項(xiàng)研究[7]表明，DEB-TACE可以作為擬行肝移植手術(shù)早期肝癌患者的一種橋梁術(shù)式，使其滿足行肝移植手術(shù)的米蘭標(biāo)準(zhǔn)。研究[8]表明，DEB-TACE可以作為肝癌切除手術(shù)前的準(zhǔn)備術(shù)式，使不能手術(shù)切除的巨大腫瘤縮小到可以手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)；以上研究[7-8]與本研究連續(xù)2次DEB-TACE治療可以使患者達(dá)到更高的CR類似。從存活的區(qū)域分析主要原因可能為異位血供以及門靜脈癌栓導(dǎo)致的動(dòng)門靜脈瘺患者需要二次補(bǔ)充栓塞。

既往研究[9]顯示，DEB-TACE不良反應(yīng)發(fā)生率低于cTACE治療。另一項(xiàng)研究[10]顯示，使用cTACE治療后對(duì)90%以上患者會(huì)出現(xiàn)栓塞綜合征，但使用DEB-TACE治療的患者均出現(xiàn)了較好的耐受性。此外，有研究[11]顯示，與cTACE治療相比，DEB-TACE治療并未加重患者的肝臟毒性，另有研究[12]顯示，患者的阿霉素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。以上均表明肝癌患者對(duì)DEB-TACE治療具有較好的耐受性。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)CalliSpheres?DEB-TACE治療后，患者肝功能部分指標(biāo)雖然1周內(nèi)有所提高，但是1～3個(gè)月后恢復(fù)到治療前水平?；颊咧饕涣挤磻?yīng)為發(fā)熱(主要為低中熱)和疼痛(輕至中度疼痛)、胸悶，少部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐。

本研究的局限性：①為單中心設(shè)計(jì)且樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)效能較低；②DEB-TACE治療前，13例患者接受cTACE、手術(shù)、射頻消融或全身化療，因此對(duì)DEB-TACE術(shù)前未接受任何治療的肝癌患者的有效性及安全性還需進(jìn)一步評(píng)估。

總之，CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌可達(dá)到較高的臨床緩解率，且不良反應(yīng)少、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，有較好的安全性，是治療肝癌的有效方法。

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