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        分化型甲狀腺癌的術(shù)前分子診斷的發(fā)展現(xiàn)狀及前景思考

        2018-01-19 20:24:13于洋綜述關(guān)海霞審校
        中國(guó)普通外科雜志 2018年5期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞學(xué)甲狀腺癌效能

        于洋 綜述 關(guān)海霞 審校

        (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科/內(nèi)分泌研究所;遼寧省內(nèi)分泌疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧 沈陽(yáng) 110001)

        近年來(lái),分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)成為發(fā)病率上升最快的惡性實(shí)體腫瘤[1-4]。如何從眾多甲狀腺結(jié)節(jié)中正確識(shí)別出以DTC為主的甲狀腺癌,是甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前評(píng)估的重要環(huán)節(jié),也是減少診斷性手術(shù)、實(shí)現(xiàn)合理診治DTC的第一步[5-6]。目前,術(shù)前診斷DTC準(zhǔn)確性最高的手段是細(xì)針穿刺(fine needle aspiration,F(xiàn)NA)細(xì)胞學(xué)檢查,但其短板之一在于通過(guò)FNA獲取的標(biāo)本,能夠被明確診斷為良性和惡性的比例分別僅為55%~74%和2%~5%,高達(dá)20%~40%的樣本細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)介于良惡性中間型,即“不確定診斷”,仍難為后續(xù)處理提供良好依據(jù)[7-10]。由于FNA得到的細(xì)胞量有限,難以對(duì)甲狀腺癌中異常表達(dá)的某些蛋白(如半乳糖凝集素3等)施行檢測(cè),故在分子診斷出現(xiàn)之前,甲狀腺結(jié)節(jié)患者在FNA細(xì)胞學(xué)無(wú)法確診時(shí),只能接受重復(fù)穿刺或診斷性手術(shù),增加了患者的精神負(fù)擔(dān)和不必要的手術(shù)。

        隨著對(duì)DTC發(fā)病機(jī)制的深入了解、里程碑式研究——人類(lèi)癌癥基因圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的結(jié)果發(fā)布、以及分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展[11-16],開(kāi)發(fā)分子診斷工具并將其應(yīng)用于DTC術(shù)前診斷的研究不斷涌現(xiàn),部分研究結(jié)果也已成功轉(zhuǎn)化為商業(yè)應(yīng)用。與傳統(tǒng)的基于蛋白水平的腫瘤標(biāo)記物不同,分子診斷中涉及的標(biāo)記物主要聚焦在基因水平上的突變和表達(dá)改變,能夠充分利用有限的標(biāo)本,對(duì)細(xì)胞學(xué)診斷做出良好的補(bǔ)充。本文主要參考近5年文獻(xiàn),綜述DTC術(shù)前分子診斷的進(jìn)展,重點(diǎn)介紹分子診斷的應(yīng)用對(duì)象、如何評(píng)估分子診斷的價(jià)值、可從商業(yè)化途徑獲得的分子診斷工具及其應(yīng)用價(jià)值、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考量和認(rèn)識(shí)誤區(qū)。

        1 術(shù)前應(yīng)用分子診斷的合理對(duì)象和標(biāo)本選擇

        首先,與某些消化道和婦科惡性腫瘤不同,術(shù)前DTC患者的血液標(biāo)本中無(wú)提示診斷的腫瘤標(biāo)記物,因此甲狀腺結(jié)節(jié)患者尚不能通過(guò)血液檢測(cè)進(jìn)行良惡性鑒別。2013年,K?hler等[17]曾對(duì)DTC患者和健康人進(jìn)行了外周血全基因組易感基因的篩選及驗(yàn)證,提出DIRC3、IMMP2L、RARRES1和SNAPC4/CARD9 4個(gè)基因的5種單核苷酸多態(tài)性可能成為診斷DTC的血液分子標(biāo)記物。但遺憾的是,后續(xù)未再有相關(guān)研究發(fā)表。因此,血液分子標(biāo)記物用于DTC診斷仍是空白。

        分子標(biāo)記物應(yīng)用于DTC診斷的主要進(jìn)展,均聚焦于對(duì)術(shù)前FNA標(biāo)本的研究和實(shí)踐。需要強(qiáng)調(diào)的是:并非所有的FNA標(biāo)本都需要分子診斷。如前所述,直接取材于甲狀腺結(jié)節(jié)的FNA樣本,細(xì)胞學(xué)診斷會(huì)出現(xiàn)相當(dāng)比例的“不確定診斷”。僅需少量細(xì)胞即可檢測(cè)的分子標(biāo)記物,主要是針對(duì)這部分樣本,以便從中進(jìn)一步擇選出可明確診斷的病例,為他們制定更恰當(dāng)?shù)奶幚矸桨浮6贿m宜FNA檢查、FNA細(xì)胞學(xué)已能夠明確診斷為良性結(jié)節(jié)或甲狀腺癌以及具有其他手術(shù)指征的甲狀腺結(jié)節(jié)患者,并不是分子診斷的合適對(duì)象[18-19]。

        2 分子診斷效能的評(píng)估指標(biāo)

        評(píng)估分子診斷的效能,主要通過(guò)敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)和準(zhǔn)確性等指標(biāo)。在閱讀和分析有關(guān)分子診斷的文獻(xiàn)時(shí),搞清這些指標(biāo)對(duì)正確理解分子標(biāo)記物的診斷效能至關(guān)重要。簡(jiǎn)要地說(shuō):敏感度是指“實(shí)際患DTC、通過(guò)分子診斷篩檢被正確地判為DTC的比例”;特異度是指“實(shí)際無(wú)DTC、通過(guò)分子診斷篩檢被正確地排除DTC的比例”;PPV是指“分子診斷篩檢陽(yáng)性結(jié)果者患DTC的可能性”;NPV是指“分子診斷篩檢陰性結(jié)果者未患DTC的可能性”。因此,敏感度高的分子標(biāo)記物,對(duì)DTC的NPV較高;特異度高者,PPV較高;PPV高的分子標(biāo)記物,有助于確診DTC;NPV高者,有助于排除DTC。

        評(píng)估分子診斷對(duì)DTC的診斷效能時(shí),還要了解到待檢FNA標(biāo)本中甲狀腺癌的比例也會(huì)對(duì)其PPV和NPV造成影響[20]。如果待檢標(biāo)本中的DTC比例很低,則PPV較高而NPV大大減低;相反,如果待檢標(biāo)本中的DTC比例很高,雖然可以提高NPV,但隨之而來(lái)的是PPV下降的代價(jià)。因此,在比較不同研究得到的PPV、NPV結(jié)果時(shí),還要注意研究間待檢FNA標(biāo)本中的DTC比例是否有很大差異。

        3 可從商業(yè)途徑獲得的DTC術(shù)前分子診斷工具及其應(yīng)用價(jià)值

        3.1 BRAF V600E突變

        有學(xué)者[21-23]在PTC中發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變,這被公認(rèn)為甲狀腺癌研究領(lǐng)域中的突破性成果之一。BRAF V600E突變是迄今為止在DTC中發(fā)生頻率最高的基因突變,東亞人群中這一現(xiàn)象更為明顯[24]。由于單基因突變檢測(cè)相對(duì)方便,加上近年來(lái)出現(xiàn)了很多商用BRAF V600E突變檢測(cè)試劑盒,國(guó)外開(kāi)展了多項(xiàng)評(píng)估其術(shù)前診斷價(jià)值的研究。國(guó)內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)也已將BRAF V600E突變檢測(cè)列入甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前鑒別診斷的輔助項(xiàng)目,但遺憾的是,尚缺乏在我國(guó)人群中開(kāi)展的設(shè)計(jì)良好的、評(píng)估其術(shù)前診斷效能的臨床試驗(yàn)。根據(jù)國(guó)外研究的數(shù)據(jù),單獨(dú)檢測(cè)這一突變,盡管特異度和PPV很高,但敏感度和NPV很低。而且,因?yàn)椴淮_定診斷的FNA樣本中僅有不足一半為真正的DTC,故BRAF V600E陽(yáng)性的檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于DTC術(shù)后標(biāo)本報(bào)道的突變陽(yáng)性率。這意味著以BRAF V600E突變?yōu)樵\斷標(biāo)記物時(shí),一小部分患者會(huì)得到陽(yáng)性結(jié)果,據(jù)此可以確診為DTC;但是更多患者會(huì)得到突變陰性的報(bào)告,而陰性結(jié)果并不能除外DTC的可能性。在某些不恰當(dāng)?shù)貙⒎肿訕?biāo)記物診斷推行于所有FNA標(biāo)本的醫(yī)療機(jī)構(gòu),BRAF V600E突變能提供的鑒別診斷價(jià)值就更低[18]。不過(guò),根據(jù)江蘇南京武曉泓教授研究組的報(bào)告,細(xì)胞學(xué)聯(lián)合BRAF V600E突變檢測(cè)所有類(lèi)別的FNA標(biāo)本能夠提高DTC診斷的敏感性和準(zhǔn)確率[25],在醫(yī)療機(jī)構(gòu)FNA細(xì)胞學(xué)診斷水平相對(duì)欠佳的背景下,可能也有一定應(yīng)用價(jià)值。但換一個(gè)角度,對(duì)FNA細(xì)胞學(xué)診斷水平低的解決方式,更合理的選擇應(yīng)該是幫助細(xì)胞學(xué)診斷者切實(shí)掌握基本功和診斷技能,而非依靠分子標(biāo)記物檢測(cè)來(lái)彌補(bǔ)不足。

        3.2 7-基因突變芯片

        認(rèn)識(shí)到單基因突變的診斷效能不足后,將DTC中發(fā)現(xiàn)的基因改變組合起來(lái)制成診斷用分子標(biāo)記物成為趨勢(shì)。7-基因突變芯片是早期代表之一,它將在DTC中發(fā)現(xiàn)的7種基因改變(BRAF V600E、NRAS 61、HRAS 61、KRAS 12/13突變和RET/PTC1、RET/PTC3及PAX8/PPARγ重排)置入同一張芯片。Nikiforov等[26]利用7-基因芯片對(duì)1 056例術(shù)前FNA診斷不確定的標(biāo)本進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果顯示在不同Bethesda分類(lèi)(III、IV和V類(lèi))中,芯片診斷的敏感度為57%~68%,特異度接近96%~99%,PPV為87%~95%,NPV為72%~94%,證實(shí)了組合多種突變的分子標(biāo)記物檢測(cè)診斷價(jià)值高于單基因檢測(cè);而且,基于其較高的PPV和特異度,7-基因芯片更利于確定(rulein)DTC。但是,在Eszlinger等[27]的回顧性研究中,對(duì)348例DTC患者的FNA樣本進(jìn)行了7-基因芯片檢測(cè):BRAF、RET/PTC和RAS突變陽(yáng)性者中,最終確診惡性結(jié)節(jié)的比例分別為98%、100%和31%,故芯片診斷DTC的敏感度僅為36%,PPV僅在40%左右,無(wú)法滿(mǎn)足臨床期望。這意味著該芯片的診斷效能仍需要進(jìn)一步提升。

        3.3 基因表達(dá)分類(lèi)器(gene expression classifier,GEC)

        GEC是一組含167個(gè)基因表達(dá)的芯片,由美國(guó)Afirma公司開(kāi)發(fā)。2012年,Alexander等[28]在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了應(yīng)用GEC對(duì)診斷不確定的FNA標(biāo)本進(jìn)行良惡性鑒別的前瞻性研究,這也是迄今為止分子標(biāo)記物評(píng)估中唯一的多中心前瞻性研究。265例甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞學(xué)診斷不確定的FNA樣本接受了GEC檢測(cè),并均行手術(shù)治療,以術(shù)后病理為結(jié)節(jié)良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果提示:GEC準(zhǔn)確鑒別出85例甲狀腺癌中的78例,假陰性7例(其中6例源自送檢標(biāo)本細(xì)胞數(shù)不足)。GEC診斷的敏感度為92%、特異度為52%,在不典型/不典型的濾泡病變(AUS/FLUS)組、濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤(FN/SFN)組和可疑惡性(SMC)組的陰性預(yù)測(cè)值分別為95%、94%和85%。由于GEC檢測(cè)結(jié)果具有良好的陰性預(yù)測(cè)值,更利于排除(rule-out)DTC,因此建議對(duì)GEC檢測(cè)陰性的結(jié)節(jié)可考慮按良性結(jié)節(jié)處理和隨訪(fǎng)[29]。但是,2014年McIver等[30]的小樣本(n=72)研究報(bào)道GEC的診斷效能遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的報(bào)道。2015年,約翰霍普金斯醫(yī)院的學(xué)者在JAMA子刊上撰文,總結(jié)了該機(jī)構(gòu)273例測(cè)試的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)GEC的PPV和NPV分別為42.1%和83.3%,其結(jié)果導(dǎo)致治療方案調(diào)整的患者比例僅為8.4%;更令人關(guān)注的是,超過(guò)一半(53.5%)的GEC檢測(cè)的臨床適應(yīng)證并不充分,這些病例中無(wú)論GEC呈現(xiàn)何種檢測(cè)結(jié)果,均不會(huì)影響治療方案,因此屬于過(guò)度應(yīng)用[31]。2016年,Wu等[32]的研究指出GEC的診斷功效與結(jié)節(jié)大小無(wú)關(guān),但其對(duì)許特爾(Hurthle)細(xì)胞優(yōu)勢(shì)性結(jié)節(jié)的識(shí)別能力欠佳;Wong等[33]發(fā)現(xiàn)通過(guò)GEC檢出的DTC,64%為非侵襲性濾泡變異型PTC(NFVPTC)。綜合上述研究結(jié)果,雖然GEC曾讓人們看到分子標(biāo)記物診斷的良好前景,但后期臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)非但未能提供更有力的支持,反而提示其存有缺陷。目前,Afirma公司已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)理論上能夠提供更大信息量的基因測(cè)序分類(lèi)器(gene sequencing classifier,GSC),希望能夠彌補(bǔ)GEC的不足。

        3.4 二代測(cè)序芯片ThyroSeq

        如前文所述,僅通過(guò)1個(gè)或7個(gè)基因突變的檢測(cè)來(lái)鑒別DTC,診斷效能較低。二代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,為同時(shí)檢測(cè)多基因改變提供了準(zhǔn)確高效的手段,用于甲狀腺結(jié)節(jié)FNA樣本的二代測(cè)序芯片(targeted next-generation sequencing,tNGS)ThyroSeq應(yīng)運(yùn)而生,由美國(guó)CBLPath公司檢測(cè)并出具報(bào)告。匹茲堡大學(xué)的病理科教授Nikiforov是該芯片的設(shè)計(jì)和改良者。第1版ThyroSeq芯片包含12個(gè)甲狀腺腫瘤中的常見(jiàn)突變基因的284個(gè)突變熱點(diǎn),對(duì)228例甲狀腺結(jié)節(jié)樣本的研究顯示:芯片檢測(cè)只需5~10 ng DNA,99.6%的樣本可成功獲得結(jié)果,能夠準(zhǔn)確甄別出70%的經(jīng)典型PTC、83%的濾泡變異型PTC和78%的經(jīng)典型FTC;但不足之處在于6%的良性結(jié)節(jié)亦有陽(yáng)性突變結(jié)果[34]。Nikiforov教授團(tuán)隊(duì)[35-36]很快推出了第2版ThyroSeq芯片,包含甲狀腺癌相關(guān)的14個(gè)基因上的點(diǎn)突變(如BRAF、RAS、NTRK、TP53等)及42種基因融合(如RET/PTC、PAX/PPARG等)。根據(jù)他們?cè)贔NA樣本中進(jìn)行的回顧性分析和前瞻性驗(yàn)證研究,第2版ThyroSeq芯片在Bethesda III類(lèi)和IV類(lèi)FNA樣本中診斷甲狀腺癌的敏感度、特異度、PPV、NPV分別為91%、92%、77%、97%和90%、93%、83%、96%。但是,在其他醫(yī)學(xué)中心并未重復(fù)出同樣優(yōu)異的檢測(cè)效能(根據(jù)筆者對(duì)波士頓醫(yī)學(xué)中心ThyroSeq結(jié)果分析,相關(guān)數(shù)據(jù)尚未正式發(fā)表)。此外,由于相當(dāng)比例的RAS突變出現(xiàn)于2016年新命名的“具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤”(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)和良性濾泡性腺瘤中[37-38],因此目前ThyroSeq芯片對(duì)DTC的PPV較前大大下降,而假陽(yáng)性占比升高。為了進(jìn)一步克服ThyroSeq在正確甄別NIFTP和Hurthle細(xì)胞瘤上的不足,2017年CBLPATH公司正式推出第3版ThyroSeq芯片,其后續(xù)表現(xiàn)值得關(guān)注。

        3.5 7-基因突變和小RNA(miRNA)聯(lián)合檢測(cè)芯片

        隨著分子標(biāo)記物檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步,擴(kuò)大檢測(cè)分子標(biāo)記物的廣度已不存在技術(shù)障礙,因此研究者們嘗試聯(lián)合檢測(cè)甲狀腺癌相關(guān)的基因表達(dá)、基因突變和miRNA,以期提高分子診斷的診斷效能。2015年,Asuragen公司開(kāi)發(fā)的聯(lián)合檢測(cè)芯片將7-基因突變芯片和miRNA表達(dá)分類(lèi)器結(jié)合,并在109例AUS/FLUS和FN/SFN 樣本中進(jìn)行了檢測(cè)效能分析,結(jié)果顯示:聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度、PPV和NPV分別為89%、85%、74%和94%;與單獨(dú)使用GEC相比,可多鑒別出65%的良性病灶,同時(shí)可使診斷性腺葉切除術(shù)減少69%[39]。由此可見(jiàn),多類(lèi)分子標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)確實(shí)有希望提供更多鑒別診斷信息,但如何組合各類(lèi)標(biāo)記物才能達(dá)到聯(lián)合檢測(cè)的最佳效能,仍要繼續(xù)探索。

        4 分子診斷參與DTC術(shù)前診斷的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)

        減少醫(yī)療負(fù)擔(dān)和資源浪費(fèi)也是合理診治DTC的重要目標(biāo)之一,因此衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)也是應(yīng)用術(shù)前分子診斷時(shí)需要考量的方面。不同國(guó)情下的醫(yī)療資源供給、就診便利性、醫(yī)療保險(xiǎn)體系、醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)、疾病治療和隨訪(fǎng)負(fù)擔(dān)、分子診斷檢測(cè)費(fèi)用等多因素差異,均可能導(dǎo)致分子診斷DTC的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值高低有別。Lee等[40]比較了美國(guó)和加拿大兩國(guó)將GEC和7-基因芯片用于DTC診斷的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué),結(jié)果顯示在美國(guó)兩者聯(lián)合應(yīng)用是成本效益最高的診斷策略,而在加拿大不進(jìn)行基因檢測(cè)的方案性?xún)r(jià)比最高。Wu等[41]對(duì)FNA細(xì)胞學(xué)未能確診的結(jié)節(jié),比較了常規(guī)進(jìn)行GEC檢測(cè)和傳統(tǒng)診斷策略的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué),發(fā)現(xiàn)雖然GEC本身檢測(cè)費(fèi)用較為昂貴,但通過(guò)減少不必要的手術(shù)以及避免它們帶來(lái)的負(fù)面影響,能夠降低社會(huì)總體醫(yī)療支出,且檢測(cè)的成本效益與待檢標(biāo)本中甲狀腺癌所占比例相關(guān)。但是,這些國(guó)外完成的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯然不能直接套用于我國(guó)。舉例而言,在美國(guó),GEC和第2版ThyroSeq芯片的費(fèi)用分別約3 500美元/例和2 000美元/例,而甲狀腺手術(shù)的費(fèi)用約10 000美元/例,應(yīng)用分子標(biāo)記物協(xié)助診斷來(lái)減少不必要的手術(shù),能夠帶來(lái)顯而易見(jiàn)的醫(yī)療費(fèi)用節(jié)約;在我國(guó),GEC和ThyroSeq檢測(cè)費(fèi)用折合人民幣分別約24 000元/例和14 000元/例,而甲狀腺手術(shù)的費(fèi)用僅在10 000元/例上下,希望通過(guò)分子診斷達(dá)到節(jié)約醫(yī)療成本的目的,尚難以讓人信服。由此可以看出,要想更好地在我國(guó)推廣分子標(biāo)記物診斷,還需要收集結(jié)合我國(guó)國(guó)情的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。

        5 對(duì)DTC術(shù)前分子診斷的認(rèn)識(shí)誤區(qū)

        最常見(jiàn)的誤區(qū)是盲目擴(kuò)大分子診斷的使用范圍,甚至將其適應(yīng)證推廣到所有FNA標(biāo)本。如前文所述,對(duì)于不適宜FNA檢查、FNA細(xì)胞學(xué)已能夠明確診斷為良性結(jié)節(jié)或甲狀腺癌,以及具有其他手術(shù)指征的甲狀腺結(jié)節(jié)患者,并不是分子診斷的合適對(duì)象;此外,分子診斷不能替代細(xì)胞學(xué)診斷,不應(yīng)過(guò)分依賴(lài)高科技而放棄基本功。另一個(gè)誤區(qū)在于不了解衡量分子標(biāo)記物診斷效能的指標(biāo),忽略全面分析分子診斷效能的重要性,不清楚影響PPV和NPV結(jié)果的因素,從而導(dǎo)致高估或低估分子診斷的臨床意義。

        綜上所述,分子診斷有望為術(shù)前從眾多甲狀腺結(jié)節(jié)中準(zhǔn)確鑒別出DTC提供幫助,因此分子標(biāo)記物診斷的開(kāi)發(fā)、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用前景非常誘人。但是也應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到,目前尚未出現(xiàn)完美的DTC分子診斷工具。在繼續(xù)探索這一領(lǐng)域的過(guò)程中應(yīng)理性前行,客觀看待現(xiàn)有分子診斷的優(yōu)勢(shì)和不足,避免高科技帶來(lái)的負(fù)面作用。隨著對(duì)甲狀腺腫瘤分子機(jī)制的不斷總結(jié)認(rèn)識(shí),相信會(huì)有更多優(yōu)質(zhì)且經(jīng)濟(jì)的分子診斷工具推出,但在推廣用于臨床實(shí)踐之前,應(yīng)當(dāng)精心設(shè)計(jì)多中心、前瞻性研究對(duì)其診斷價(jià)值進(jìn)行全面評(píng)估,并將衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)納入考慮。另外,DTC分子診斷工具的開(kāi)發(fā)思路,也不應(yīng)僅僅拘泥于甲狀腺癌相關(guān)的基因改變,結(jié)合最新發(fā)表的良性甲狀腺腫瘤特有基因的研究結(jié)果[42],是否也可考慮在診斷芯片或分類(lèi)器中加入排除DTC的分子標(biāo)記物,值得進(jìn)一步探討。

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