唐 琦，金云云，高佳陽(yáng)，魚(yú) 婷，楊 韓，雷初朝，藍(lán)賢勇，陳 宏

(西北農(nóng)林科技大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院, 陜西 楊凌 712100)

MicroRNAs(miRNAs)是一類(lèi)內(nèi)源性的、長(zhǎng)度約為20～25個(gè)核苷酸的非編碼單鏈小RNA分子，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70-90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體(pre-miRNA)加工而來(lái)，能夠與互補(bǔ)或部分互補(bǔ)的靶mRNA的3’端非編碼區(qū)(3’UTR)結(jié)合，使靶mRNA降解或介導(dǎo)其翻譯抑制。miR-204作為miRNAs的重要一員，最先被確定為抗癌基因，據(jù)報(bào)道在神經(jīng)膠質(zhì)瘤[1]、胃癌[2]和視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤[3]等許多癌癥細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，它參與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、增殖、分化及凋亡等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)，miR-204受到了越來(lái)越多的關(guān)注，其多樣的功能機(jī)制正逐步被人們所揭示。本文將對(duì)miR-204的生物合成及作用機(jī)制進(jìn)行介紹，綜述miR-204對(duì)腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞增殖及分化的影響，并對(duì)miR-204未來(lái)的研究進(jìn)行展望，為研究者在miR-204方面的研究提供的參考。

1 MicroRNA-204的生物合成及作用機(jī)制

MicroRNAs(miRNAs) 是真核生物體內(nèi)廣泛存在的一類(lèi)長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA，它主要通過(guò)作用于靶mRNA的3’UTR來(lái)對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上的調(diào)控[4]。編碼miRNA的基因轉(zhuǎn)錄出長(zhǎng)初級(jí)RNA(pri-miRNA)，在Drosha酶和其輔助因子Pasha的共處理下形成前體miRNA(pre-miRNA)，然后又在Exportin-5作用下輸出到細(xì)胞質(zhì)，被Dicer酶切割成雙鏈miRNA，其中一條鏈作為成熟的miRNA結(jié)合到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)而發(fā)揮調(diào)控作用。研究表明，當(dāng)miRNA與靶mRNA的3’UTR不完全互補(bǔ)時(shí)，會(huì)抑制蛋白的翻譯表達(dá)過(guò)程，當(dāng)miRNA完全或近似完全與靶mRNA互補(bǔ)時(shí)，RISC中的Argonaute蛋白就會(huì)通過(guò)降解靶mRNA而起到調(diào)控作用[5]。

miR-204是長(zhǎng)度為22nt的miRNA，它在人類(lèi)基因組中位于9號(hào)染色體73424891-73425000之間，成熟的單鏈序列為5’… UUCCCUUUGUCAUCCUAUGCCU…3’； miR-204成熟序列在人、大鼠、小鼠、兔、大象等脊椎動(dòng)物中具有高度保守性。2003年，Lim LP等[6]研究者將人和小鼠的基因組進(jìn)行重疊，隨后與河豚的基因組序列進(jìn)行比較，通過(guò)簡(jiǎn)單的計(jì)算預(yù)測(cè)出了人體中miR-204的存在。2007年，Landgraf等[7]首次從斑馬魚(yú)克隆中獲得了miR-204小分子。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-204通過(guò)與靶基因特異性的結(jié)合，在增殖期和分化期調(diào)控靶基因的mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從而參與細(xì)胞增殖、分化等多種細(xì)胞活動(dòng)，這在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及一些疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用。

2 miR-204在細(xì)胞增殖中的調(diào)控作用

細(xì)胞增殖是生物體的重要特征，是生物體生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖以及遺傳的基礎(chǔ)。miR-204參與多種基因和信號(hào)通路的調(diào)控，關(guān)于它在細(xì)胞增殖方面的報(bào)道越來(lái)越多。

2.1 miR-204對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響

近年來(lái)，由于癌癥的高發(fā)病率和高致死率，其治療已成為研究的熱點(diǎn)，利用miRNA治療腫瘤的研究更是受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視。miR-204在多種腫瘤中具有明顯的差異表達(dá)，有研究表明miR-204在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，使其靶基因CXCL8上調(diào)，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲等過(guò)程。

2.1.1 miR-204與肺癌 肺癌的死亡率在全球癌癥死亡中一直高居首位，在過(guò)去的三十年里，中國(guó)肺癌死亡率上升了464.84%，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占85%以上[8]。miR-204在多種惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)，參與種基因和相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控，起到抑制腫瘤增殖的作用，這對(duì)肺癌的早期診斷及預(yù)后等過(guò)程具有重要的作用。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)miR-204在非小細(xì)胞癌(NSCLC)組織中低表達(dá)，ATF2為其潛在的靶基因；隨后又用miR-204模擬物轉(zhuǎn)染癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-204可以抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1期阻滯，并與內(nèi)源性的ATF2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，由此證實(shí)了miR-204通過(guò)靶向ATF2抑制NSCLC細(xì)胞增殖。李麗霞等[10]用A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-204的模擬物后，細(xì)胞增殖明顯受限制，SIRT1的表達(dá)下調(diào)，表明miR-204可能是通過(guò)靶向SIRT1抑制肺癌細(xì)胞的增殖。在肺腺癌中，lncRNA MALAT1競(jìng)爭(zhēng)性的與miR-204-5p結(jié)合，抑制其表達(dá)，進(jìn)而阻礙miR-204-5p對(duì)靶基因SLUG的下調(diào)功能，形成一個(gè)MALAT1 / miR-204 / SLUG分支通路調(diào)控肺腺癌細(xì)胞的增殖等過(guò)程[11]。

2.1.2 miR-204與胃癌 胃癌是全球癌癥死亡的第二常見(jiàn)原因，五年來(lái)的存活率不超過(guò)10%。近年來(lái)醫(yī)學(xué)界的研究者們?cè)谖赴┑氖中g(shù)檢測(cè)方面取得了很大的進(jìn)展，但癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移仍使胃癌威脅著人群的健康和生命安全[12]。miR-204具有多種潛在的靶點(diǎn)，它參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，將miR-204及其靶標(biāo)作為胃癌診斷、治療等過(guò)程的生物標(biāo)志物具有十分重要的意義[13]。Ras基因是最早被確定的由點(diǎn)突變方式被激活而致細(xì)胞癌變的基因，其編碼p21蛋白。正常組織中，少量表達(dá)的p21通過(guò)與GTP或GDP高特異性結(jié)合，維持細(xì)胞正常分化；過(guò)表達(dá)的p21會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞處于異常增殖、分化狀態(tài)[14]。2011年Kim 等[13]發(fā)現(xiàn)miR-204在胃癌細(xì)胞中失調(diào)，其下調(diào)后通過(guò)Ras激活，使癌細(xì)胞異常增殖最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。2015年Zhang等[15]采用細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和克隆形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了miR-204對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的影響，并通過(guò)生物信息方法和序列分析鑒定了其下游靶基因，最終證實(shí)了miR-204直接靶向USP47與RAB22A抑制胃癌細(xì)胞的增殖。2017年Shrestha S等[16]用qRT-PCR和熒光素酶報(bào)告基因法首次篩選出了CKS1B，CXCL1和GPRC5A三個(gè)miR-204的靶基因，然后用miR-204模擬物轉(zhuǎn)染AGS胃癌細(xì)胞，并用RTCA DP儀監(jiān)測(cè)細(xì)胞的增殖情況，轉(zhuǎn)染24小時(shí)后與空白組對(duì)照，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的細(xì)胞體外增殖受限，由此表明miR-204通過(guò)靶向CKS1B、CXCL1和GPRC5A抑制胃癌細(xì)胞的增殖。

2.1.3 miR-204與乳腺癌 乳腺癌嚴(yán)重威脅著全球女性的健康，它的發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤之首[17]。盡管近年來(lái)診斷技術(shù)不斷發(fā)展，但是依然不能解決越來(lái)越復(fù)雜的病理，并且乳腺癌有著明顯的年輕化趨勢(shì)[18]。研究表明miR-204不僅與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，對(duì)乳腺癌的治療也發(fā)揮重要作用，可能充當(dāng)腫瘤抑制因子。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-204在人乳腺癌組織和培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7和MDA-MB-231)中呈低表達(dá)狀態(tài)，它通過(guò)直接靶向JAK2抑制細(xì)胞的增殖。Shen等[20]用表達(dá)miR-204的病毒轉(zhuǎn)染MCF-7細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)FOXA1在蛋白水平的表達(dá)顯著降低，且過(guò)表達(dá)的miR-204可以抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；熒光素酶測(cè)定表明FOXA1是miR-204的直接靶標(biāo)。2016年在Lee等[21]的研究中，miR-204靶向下調(diào)一些腫瘤抑制因子，如MX1、TXNIP等，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。miR-204在乳腺癌中表現(xiàn)出了雙重活性，這種相反活動(dòng)的分子機(jī)制還有待探索，可以對(duì)miR-204上游調(diào)控分子進(jìn)一步挖掘，從而揭示其分裂成抑癌基因和致癌基因的本質(zhì)。

2.1.4 miR-204與肝癌 肝癌(HCC)是迄今為止最常見(jiàn)的、高惡性程度的腫瘤之一，是男性癌癥死亡的第二大原因[22]。目前HCC發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制尚不十分清楚，并且只有不到30%的患者接受了治愈性治療，因此闡明HCC細(xì)胞增殖的分子機(jī)制和確定潛在治療靶點(diǎn)勢(shì)在必行[23]。李擴(kuò)等[24]發(fā)現(xiàn)肝癌組織中miR-204明顯下降，其表達(dá)量與腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)及腫瘤TNM分期有密切聯(lián)系。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在代謝過(guò)程中BCL-2 和SIRT1為miR-204的靶基因，在肝癌組織中明顯高表達(dá)，且肝癌細(xì)胞的增殖受到顯著抑制。miR-204通過(guò)下調(diào)BCL-2 和SIRT1基因從而抑制肝癌細(xì)胞的代謝過(guò)程、腫瘤發(fā)生及增殖等生物學(xué)進(jìn)程，在肝癌中發(fā)揮重要的抑癌作用。Chu等[25]調(diào)查了miR-204在HCC增殖中的潛在功能以及miR-204和SIX1之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)miR-204在臨床樣品中下調(diào)，促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖和克隆形成，進(jìn)一步的小鼠體內(nèi)研究也證實(shí)了miR-204調(diào)節(jié)增殖的能力。在癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-204模擬物，抑制了由SIX1調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期蛋白D1和A1的表達(dá)，細(xì)胞周期受阻斷，進(jìn)而抑制了HCC細(xì)胞增殖，由此觀之miR-204和SXI1可能是HCC治療的潛在靶點(diǎn)。

2.3 miR-204對(duì)非腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控作用

Zheng等[26]研究發(fā)現(xiàn)與正常組織來(lái)源的細(xì)胞相比，miR-204在結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29和HCT-116中表達(dá)量下降，細(xì)胞異常增殖，凋亡受到抑制?；趯?duì)miR-204在腫瘤細(xì)胞增殖中的研究，我們不難發(fā)現(xiàn)在正常組織來(lái)源的細(xì)胞中，miR-204有一定程度的表達(dá)，細(xì)胞在其調(diào)控作用下得以進(jìn)行正常的增殖、凋亡、分化等生物活動(dòng)。SIRT1在糖尿病角膜中表達(dá)顯著下調(diào)，其過(guò)表達(dá)后可以促進(jìn)糖尿病小鼠角膜上皮細(xì)胞(TKE2)的損傷修復(fù)。高晶[27]的研究發(fā)現(xiàn)TKE2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-204抑制物后，通過(guò)靶向上調(diào)SIRT1基因，激活了Cyclin D1/CDK1途徑，同時(shí)細(xì)胞的增殖水平也升高，進(jìn)而促進(jìn)了TKE2的損傷修復(fù)。張瑩瑩[28]研究發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)成骨細(xì)胞MC3T3-E1的增殖有影響，這種作用可能與成骨因子RUNX2的miRNA有關(guān)。他們采用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)出靶向RUNX2的miR-204，隨后又采用q-PCR法驗(yàn)證葛根素作用MC3T3-E1前后RUNX2和miR-204的表達(dá)水平，并用雙熒光素報(bào)告基因系統(tǒng)證明了RUNX2和miR-204的靶向關(guān)系，通過(guò)轉(zhuǎn)染miR-204模擬物或抑制劑的實(shí)驗(yàn)，最終發(fā)現(xiàn)葛根素促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，是通過(guò)下調(diào)靶向RUNX2的miR-204實(shí)現(xiàn)的。Zeng等[29]的研究也證實(shí)了葛根素能下調(diào)miR-204從而活化RUNX2，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化及礦化。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA-UCA1能夠吸附miR-204-5p，阻止miR-204-5p對(duì)其靶基因MMP-13的抑制作用，增加軟骨細(xì)胞中MMP-13的表達(dá)量，從而抑制促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。新血管生成時(shí)角膜上皮細(xì)胞的miR-204下調(diào)，Zhang等[31]在結(jié)膜下注射了miR-204 agomir后，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF-A)及其受體(VEGFR)表達(dá)降低，用CCK-8法測(cè)定評(píng)估細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)miR-204可以通過(guò)下調(diào)VEGF-A，降低VEGFR-2的活性，最終抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。

3 miR-204對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)控作用

細(xì)胞分化是同種類(lèi)型細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，形成不同細(xì)胞類(lèi)群的過(guò)程，其本質(zhì)是基因表達(dá)模式的轉(zhuǎn)變[32]。miR-204在基因表達(dá)調(diào)控方面具有廣泛的作用，研究其調(diào)控細(xì)胞分化的功能為我們了解生物的正常生長(zhǎng)和疾病的發(fā)生診斷提供了全新的思維。很多研究表明，在間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)中，miR-204可以結(jié)合促進(jìn)MSC成骨分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子RUNX2，從而影響細(xì)胞的分化方向。Huang等[33]研究報(bào)道m(xù)iR-204和miR-211這對(duì)同源性的miRNA在骨髓間質(zhì)母細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)時(shí)，RUNX2蛋白水平顯著升高，成骨細(xì)胞增殖和脂肪細(xì)胞形成受損。RUNX2不僅是一個(gè)成骨基因，它還可能調(diào)控MSC的其它定型和分化過(guò)程。研究表明：miR-204和miR-211上調(diào)后，不僅會(huì)抑制骨生成，還會(huì)損害軟骨形成和造血支持活性[34]。此外，Li[35]發(fā)現(xiàn)lnc RNA-ADNCR能通過(guò)結(jié)合miR-204上調(diào)SIRT1基因，使SIRT1與轉(zhuǎn)錄共抑制因子NCoR和SMRT 結(jié)合，降低脂肪分化標(biāo)志性基因PPARγ的活性，從而抑制脂肪細(xì)胞分化。馮仲鍇等[36]研究表明miR-204與強(qiáng)直性脊柱炎(AS)成纖維細(xì)胞的骨化密切相關(guān)，它通過(guò)靶向調(diào)節(jié)RUNX2的表達(dá)，并顯著抑制BMP-2和TGF-β1誘導(dǎo)的成骨相關(guān)基因的表達(dá)，使堿性磷酸酶活性升高，骨鈣素和I型膠原的表達(dá)水平上升。在此基礎(chǔ)上，Wang等[37]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-204負(fù)調(diào)控RUNX2，減弱成骨相關(guān)基因的表達(dá)，抑制瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(VIC)的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及進(jìn)一步的瓣膜鈣化。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[38]：lnc RNA-TUG1在VIC中高度表達(dá)，它直接與miR-204-5p相互結(jié)合，逆轉(zhuǎn)了miR-204-5p對(duì)RUNX2的抑制作用，沉默TUG1后能有效地抑制鈣化性主動(dòng)脈瓣膜病(CAVD)中的成骨分化，為CAVD的診斷和治療提供了新線索。有文獻(xiàn)指出：miRNA可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。Lin等[39]將miR-302轉(zhuǎn)入人的皮膚癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表現(xiàn)出了類(lèi)似人胚胎干細(xì)胞的分化特性，并能轉(zhuǎn)化為軟骨、成纖維組織等。目前關(guān)于miR-204在腫瘤細(xì)胞分化中的研究甚少，若它能改變腫瘤細(xì)胞的分化方向，那么必將為腫瘤的治療提供新的思路。

4 miR-204的調(diào)控

miR-204可以與多種靶基因的3’UTR結(jié)合，從而在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)控作用。在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，miR-204作為抑癌基因，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡來(lái)抑制腫瘤的形成。有研究報(bào)道[40, 41]，SIX1基因在乳腺癌和NSCLC中過(guò)表達(dá)，是一種潛在的促癌基因，miR-204可以負(fù)調(diào)控SIX1抑制腫瘤增殖。miR-204還能驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖發(fā)揮致癌作用，表現(xiàn)出雙重活性，這種相反活動(dòng)的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在其它細(xì)胞中，miR-204同樣能通過(guò)下調(diào)特異性的靶基因，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖能力和分化方向。

5 展望

miRNAs作為一類(lèi)內(nèi)源性的參與轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的單鏈非編碼小RNAs，在基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起著重要的作用。關(guān)于miRNAs的研究一直是近年來(lái)的熱點(diǎn)，進(jìn)展迅速，但至今已被證實(shí)和已明確功能的miRNAs不過(guò)是九牛一毛。目前人們對(duì)miRNAs的認(rèn)識(shí)也只是冰山一角，其在各種生命活動(dòng)中發(fā)揮作用的機(jī)制還未完全明了，如何精確預(yù)測(cè)miRNAs的靶基因以及miRNAs如何調(diào)節(jié)靶基因的功能等一些問(wèn)題還有待解決。miR-204作為miRNAs的重要一員，在多種生命活動(dòng)中發(fā)揮著調(diào)控作用。目前我們對(duì)miR-204的研究尚處于理論階段，并不能推廣于臨床應(yīng)用。進(jìn)一步探索miR-204參與生物學(xué)調(diào)控的分子機(jī)制，若能使其達(dá)到精準(zhǔn)可控的調(diào)節(jié)水平，那么必將為生命科學(xué)和分子生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展開(kāi)辟新的道路。

參考文獻(xiàn):

[1] Zhen Nan Ye, Jing Peng Liu, Ling Yun Wu, Xiang Sheng Zhang, Zong Zhuang, Qiang Chen, Yue Lu, Ce Gang Liu, Zi Huan Zhang, Hua Sheng Zhang, Wen Zhong Hou, Chun Hua Hang. Downregulation of miR-204 expression correlates with poor clinical outcome of glioma patients[J]. Human Pathology, 2017, 63:46-52.

[2] 馬小芬, 黃重發(fā), 朱清. miR-204在胃癌生長(zhǎng)中的作用及機(jī)制[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, 23(20):2994-2997.

[3] XianJinWu, YongZeng, ShaoKeWu, JiXinZhong, YuZhouWang, JunFaXu. MiR-204, down-regulated in retinoblastoma, regulates proliferation and invasion of human retinoblastoma cells by targeting CyclinD2 and MMP-9[J]. FEBS Letters, 2015, 589(5):645-650.

[4] Sun W, Julie Li YS, Huang HD, Shyy JY, Chien S. microRNA: A master regulator of cellular processes for bioengineering systems[J].Annu. Rev. Biomed. Eng,2010, 12:1-27.

[5 Hutvagner G, Zamore P D. A microRNA in a multiple-turnover RNAi enzyme complex[J]. Science, 2002, 297:2056-2060.

[6] Lim LP, Glasner ME, Yekta S, Burge CB, Bartel DP. Vertebrate microRNA gene[J]. Science, 2003, 299:1540.

[7] Landgraf P, Rusu M, Sheridan R, Sewer A, Iovino N, Aravin A, Pfeffer S, Rice A, Kamphorst AO, Landthaler M, Lin C, Socci ND, Hermida L, Fulci V, Chiaretti S, Foa R, Schliwka J, Fuchs U, Novosel A, Muller RU, Schermer B, Bissels U, Inman J, Phan Q, Chien M. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing[J]. Cell, 2007, 129:1401-1414.

[8] Su W, Mo Y, Wu F, et al. miR-135b reverses chemoresistance of non-small cell lung cancer cells by downregulation of FZD1[J]. Biomed Pharmacother, 2016, 84(16):123-129.

[9] Shuo Zhang, Lei Gao, Asmitananda Thakur, Puyu Shi, Feng Liu, Jing Feng, Ting Wang, Yiqian Liang, Johnson J.Liu, Mingwei Chen, Hui Ren. miRNA-204 suppresses human non-small cell lung cancer by targeting ATF2[J]. Tumor Biology, 2016, 37(8):11177-11186.

[10] 李麗霞, 黎東明, 袁亞連, 陳敏, 呂權(quán)超, 吳東. miR-204在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)及其對(duì)SIRT1的靶向調(diào)控作用[J]. 廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 35(3):266-270.

[11] Li J, Wang J, Chen Y, Li S, Jin M, Wang H, Chen Z, Yu W. LncRNA MALAT1 exerts oncogenic functions in lung adenocarcinoma by targeting miR-204[J].Am J Cancer Res,2016, 6:1099-1107.

[12] Orditura M, Galizia G, Sforza V, Gambardella V, Fabozzi A, Laterza MM, Andreozzi F, Ventriglia J, Savastano B, Mabilia A, Lieto E, Ciardiello F, De Vita F. Treatment of gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2014, 20(7):1635-1649.

[13] Kim CH, Kim HK, Rettig RL, Kim J, Lee ET, Aprelikova O, Choi IJ, Munroe DJ, Green JE. miRNA signature associated with outcome of gastric cancer patients following chemotherapy[J].BMC Med. Genom, 2011,4:79.

[14] 張學(xué)庸, 胃癌的基礎(chǔ)研究與臨床[M], 北京, 科學(xué)出版社. 1996:73.

[15] Zhang B, Yin Y, Hu Y, Zhang J, Bian Z, Song M, Hua D, Huang Z.MicroRNA-204-5p inhibits gastric cancer proliferation by downregulating USP47 and RAB22A[J]. Med Oncol, 2015, 32(1):331.

[16]Shrestha S,Yang CD,Hong HC,Chou CH,Tai CS,Chiew MY,Chen WL,Weng SL,Chen CC,Chang YA,Lee ML,Huang WY,Hsu SD,Chen YC,Huang HD. Integrated MicroRNA-mRNA Analysis Reveals miR-204 Inhibits Cell Proliferation in Gastric Cancer by Targeting CKS1B, CXCL1 and GPRC5A[J]. IntJMolSci,2017, 19(1).

[17] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics[J], 2017. CA: a cancer journal for clinicians, 2017, 67:7-30.

[18] Chen W,Zheng R,Baade PD,Zhang S,Zeng H,Bray F,Jemal A,Yu XQ,He J. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2):115-132.

[19] Wang X, Qiu W,Zhang G,Xu S,Gao Q,Yang Z. MicroRNA-204 targets JAK2 in breast cancer and induces cell apoptosis through the STAT3/BCl-2/survivin pathway[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(5):5017-5025.

[20] Shen SQ,Huang LS,Xiao XL,Zhu XF,Xiong DD,Cao XM,Wei KL,Chen G,Feng ZB. miR-204 regulates the biological behavior of breast cancer MCF-7 cells by directly targeting FOXA1[J]. Oncol Rep.2017, 38(1):368-376.

[21] Lee H, Lee S, Bae H, Kang HS, Kim SJ. Genome-wide identification of target genes for miR-204 and miR-211 identifies their proliferation stimulatory role in breast cancer cells[J]. Scientific reports, 2016, 6:25287.

[22] Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin, 2011,61:69-90.

[23] Kanda T, Ogasawara S, Chiba T, Haga Y, Omata M, Yokosuka O. Current management of patients with hepatocellular carcinoma[J].World J Hepatol, 2015,7:1913-1920.

[24] 李擴(kuò), 許秋然, 劉欣, 劉青光, 王茂德. miR-204通過(guò)下調(diào)BCL-2 和SIRT1表達(dá)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2015, 31(2):168-172.

[25] Chu Y,Jiang M,Du F,Chen D,Ye T,Xu B,Li X,Wang W,Qiu Z,Liu H,Nie Y,Liang J,Fan D. miR-204-5p suppresses hepatocellular cancer proliferation by regulating homeoprotein SIX1 expression[J]. FEBS Open Bio, 2018, 8(2):189-200.

[26] Zheng B,Chen L,Pan CC,Wang JZ,Lu GR,Yang SX,Xue ZX,Wang FY,Xu CL. Targeted delivery of miRNA-204-5p by PEGylated polymer nanoparticles for colon cancer therapy[J]. Nanomedicine (Lond).2018. doi: 10.2217/nnm-2017-0345.

[27] 高晶. MicroRNA-204-5p及其靶基因SIRT1在糖尿病角膜病變中的作用及機(jī)制研究[D]. 華中科技大學(xué), 2015.

[28] 張瑩瑩, 周建斌, 曾祥偉, 趙鳳鳴, 劉光東, 詹秀琴. 葛根素對(duì)成骨細(xì)胞增殖能力及靶向Runx2的miRNA的影響[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2016,32 (10):1457-1462.

[29] Zeng X, Feng Q,Zhao F,Sun C,Zhou T,Yang J,Zhan X. Puerarin inhibits TRPM3/miR-204 to promote MC3T3-E1 cells proliferation, differentiation and mineralization[J]. Phytother Res, 2018. doi: 10.1002/ptr.6034.

[30] Wang G, Bu X, Zhang Y, Zhao X, Kong Y, Ma L, Niu S, Wu B, Meng C. LncRNA-UCA1 enhances MMP-13 expression by inhibiting miR-204-5p in human chondrocytes[J]. Oncotarget, 2017, 8(53):91281-91290.

[31] Zhang X,Di G,Dong M,Qu M,Zhao X,Duan H,Hu X,Liu T,Zhou Q,Shi W. Epithelium-derived miR-204 inhibits corneal neovascularization[J]. Exp Eye Res, 2017, 167:122-127.

[32] 張崇本. 脂肪細(xì)胞的分化及調(diào)控[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2004, 35(1):7-12.

[33] Huang J, Zhao L, Xing L, Chen D. MicroRNA-204 regulates Runx2 protein expression and mesenchymal progenitor cell differentiation[J]. Stem Cells, 2010, 28:357-364.

[34] Sacchetti B, Fatica A, Sorci M, Sorrentino A, Signore M, Cerio A, Felicetti F, Feo A, Pelosi E, Caré A, Pescarmona E, GordeladzeJO,ValtieriM. Effect of miR-204 and RUNX2 control on the fate of human mesenchymal stromal cells[J]. RegenMedRes, 2017, 5:2.

[35] Mingxun Li. Long non-coding RNA ADNCR suppresses adipogenic differentiation by targeting miR-204. Biochimica et Biophysica Acta[J], 2016, 18(59):871-882.

[36] 馮仲鍇, 孫永強(qiáng), 劉汝銀, 岳宗進(jìn), 王新立. microRNA-204抑制強(qiáng)直性脊柱炎成纖維細(xì)胞成骨分化[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2015, 31(12):1374-1378.

[37] Wang Y, Chen S, Deng C,Li F,Wang Y,Hu X,Shi F,Dong N. MicroRNA-204 targets Runx2 to attenuate BMP-2-induced osteoblast differentiation of human aortic valve interstitial cells[J]. J Cardiovasc Pharnacol, 2015, 66(1):63-71.

[38] Cong Yu, Lifu Li, Fei Xie, Shichao Guo, Fayuan Liu, Nianguo Dong, Yongjun Wang. LncRNA TUG1 sponges miR-204-5p to promote osteoblast differentiation through upregulating Runx2 in aortic valve calcification[J]. Cardiovascular Research, 2018, 114(1):168-179.

[39] Lin SL, Chang DC, Chang-Lin S. miR-302 reprograms human skin cancer cells into a pluripotent ES-cell-like state[J]. RNA, 2008, 14(10):2115-2124.

[40] Zeng J, Wei M, Shi R, Cai C, Liu X, Li T, Ma W. MiR‐204‐5p/Six1 feedback loop promotes epithelial-mesenchymal transition in breast cancer[J].Tumor Biol, 2016,(37):2729-2735.

[41] Xia Y, Zhu Y, Ma T, Pan C, Wang J, He Z, Li Z, Qi X, Chen Y. miR‐204 functions as a tumor suppressor by regulating SIX1 in NSCLC[J].FEBS Lett,2014, 588(20), 3703-3712.