馬曉春， 代 軍， 徐 磊， 張仕斌， 高麗麗

鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）是一種革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界，是目前醫(yī)院感染最重要的條件致病菌之一。該菌常見于重癥患者及免疫力低下人群，可引起醫(yī)院獲得性肺炎以及血流、腹腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和皮膚軟組織等感染，病死率高[1-2]。隨著臨床用藥的增加，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性有逐漸升高的趨勢，給臨床治療帶來了極大困難[3]。研究證實(shí)，臨床分離的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株幾乎都具有較強(qiáng)的細(xì)菌生物膜形成能力，生物膜一旦形成，細(xì)菌就具有極強(qiáng)的耐藥性和致病性[4-5]。Rumbo-Feal等[6]利用RNA-seq技術(shù)對生物膜狀態(tài)下和浮游狀態(tài)下的鮑曼不動(dòng)桿菌mRNA表達(dá)差異進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，生物膜狀態(tài)下1 621條基因表達(dá)上調(diào)，且有55條基因只在固著狀態(tài)下表達(dá)。這些差異主要涉及氨基酸和脂肪酸代謝、運(yùn)動(dòng)性、主動(dòng)運(yùn)輸、DNA甲基化、鐵獲取、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和群體感應(yīng)系統(tǒng)（QS）。本文就鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成過程以及調(diào)控機(jī)制的最新研究進(jìn)展做簡要綜述，以期為鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜的防控提供參考。

1 生物膜的結(jié)構(gòu)和功能

細(xì)菌生物膜是指細(xì)菌在生長過程中黏附于生物或非生物表面后，被細(xì)菌自身產(chǎn)生的胞外多聚物基質(zhì)包裹而形成的細(xì)菌群體。當(dāng)細(xì)菌以生物膜形式存在時(shí)，耐藥性明顯增強(qiáng)（10～1 000倍），抗生素并不能有效清除細(xì)菌生物膜，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生[7]，這是臨床上難治性感染的重要原因之一。生物膜不僅利于細(xì)菌適應(yīng)不同環(huán)境，有效抵制機(jī)體的防御能力，更可以抑制抗生素對細(xì)菌的殺滅作用。

2 鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成的調(diào)節(jié)機(jī)制

細(xì)菌生物膜的形成是一個(gè)復(fù)雜有序的動(dòng)態(tài)過程，生長周期一般分為5個(gè)階段，即最初定植階段、不可逆黏附階段、生物膜早期形成階段、發(fā)展成熟階段和解聚再定植階段。研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌在48 h內(nèi)就能夠形成成熟的生物膜[8]。目前發(fā)現(xiàn)的影響鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成的因素主要有：菌毛合成系統(tǒng)，BfmRS雙組分調(diào)控系統(tǒng)、細(xì)菌QS、生物膜相關(guān)蛋白（Bap）及外膜蛋白等幾個(gè)方面。除此之外，blaPER-1、O-糖基化系統(tǒng)、核糖核酸酶T2家族蛋白、pgaABCD、金屬離子濃度、藍(lán)光、乙醇和環(huán)境溫度等多種因素都可影響生物膜的形成。

2.1 菌毛合成系統(tǒng)

黏附是生物膜形成至關(guān)重要的初始階段。研究證實(shí)，鮑曼不動(dòng)桿菌19606型菌株的菌毛在非生物表面黏附、微菌落形成及生物膜形成初始階段具有重要作用[9]。有6個(gè)基因（csuAB/A/B/C/D/E）參與調(diào)節(jié)菌毛合成，組成了CsuA/BABCDE菌毛合成調(diào)控系統(tǒng)。其中csuAB、csuA、csuB 3個(gè)基因編碼的菌毛的亞單位結(jié)構(gòu)；csuC編碼伴侶蛋白（chaperone），參與菌毛蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)；csuD編碼引導(dǎo)分子（usher），是一個(gè)具有孔道的蛋白，可以結(jié)合黏附素（adhesin）；csuE編碼黏附素分子?；騝suE是CsuA/BABCDE的重要部分，參與細(xì)菌菌毛形成、黏附和生物膜形成。菌毛的組裝分泌過程依賴csuC表達(dá)的分子伴侶引導(dǎo)合成系統(tǒng)（chaperone-usher pili assembly system），其中伴侶蛋白的功能是結(jié)合和穩(wěn)定菌毛亞單位，防止亞單位的水解，引導(dǎo)分子則可以在細(xì)菌外膜形成孔道，與伴侶蛋白協(xié)同組裝和分泌菌毛。

通過掃描電鏡（scanning electron microscope，SEM）觀察發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌19606型菌株細(xì)胞存在長、短兩種菌毛，在非生物表面黏附時(shí)兩種菌毛需同時(shí)存在[10]。但csuE突變株僅表達(dá)短菌毛，而黏附到上皮細(xì)胞的能力卻比19606型野生株強(qiáng)，表明對真核細(xì)胞的黏附不依賴于CsuA/BABCDE產(chǎn)生的菌毛[11]。最新研究發(fā)現(xiàn)，LH92_11085是鮑曼不動(dòng)桿菌MAR002株操縱子基因的一部分，SEM和生物膜測定實(shí)驗(yàn)表明該基因受抑制后導(dǎo)致細(xì)菌黏附到A549細(xì)胞以及在塑料表面生物膜形成能力明顯減弱[12]。透射電鏡（transmission electron microscope，TEM）分析后發(fā)現(xiàn)在LH92_11085突變株上缺乏長菌毛的形成。同時(shí)，LH92_11085也與細(xì)菌毒力相關(guān)。由此可見，鮑曼不動(dòng)桿菌黏附到人體上皮細(xì)胞和非生物表面的機(jī)制并不完全相同，且受多種因素影響。長、短兩種菌毛在細(xì)菌黏附到生物表面和非生物表面過程中發(fā)揮的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.2BfmRS雙組分調(diào)控系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)[13]，BfmRS雙組分調(diào)控系統(tǒng)（twocomponent regulatory systems）可以調(diào)控CsuA/BABCDE菌毛合成系統(tǒng)。該系統(tǒng)由感受器激酶BfmS和反應(yīng)調(diào)控因子BfmR組成，分別由bfmS及bfmR編碼合成。bfmR位于bfmS的下游，當(dāng)BfmS受信號(hào)刺激激活后，磷酸化的BfmR對csuA/BABCDE基因簇的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，從而影響菌毛的合成分泌、細(xì)菌的黏附和生物膜的形成。當(dāng)BfmS正常，而BfmR活性受抑制后，csu基因不表達(dá)，從而無法產(chǎn)生菌毛，最終導(dǎo)致培養(yǎng)基中細(xì)菌的黏附能力和生物膜的合成受損；而抑制BfmS活性，僅能使生物膜的形成能力下降，對下游靶基因沒有影響。這表明BfmS并非細(xì)菌生物膜合成的必需成分，BfmR也可通過其他途徑被激活。Liou等[14]也證明在感受器激酶BfmS失活的情況下，鮑曼不動(dòng)桿菌ATCC 17978株生物膜形成有所減少。

2.3 細(xì)菌QS

QS是指細(xì)菌在繁殖過程中分泌一些特定的自誘導(dǎo)信號(hào)分子，這些信號(hào)分子感知周圍環(huán)境中自身或其他細(xì)胞群體密度的變化，并隨群體密度增加而增加，當(dāng)群體密度達(dá)到一定閾值時(shí)，信號(hào)分子啟動(dòng)菌體中特定基因表達(dá)，改變和協(xié)調(diào)細(xì)胞之間的行為，從而呈現(xiàn)出某種生理特性。通過QS，可以促進(jìn)細(xì)胞間的信息交流，增強(qiáng)群體合作能力，使其更好地適應(yīng)外界環(huán)境的變化。

Niu等[15]研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌QS受abaI/abaR基因的調(diào)控，abaI基因合成自誘導(dǎo)分子乙酰高絲氨酸內(nèi)酯（acyl-homoserine lactones，AHLs），abaR則合成AHLs的受體。abaI基因?yàn)轷U曼不動(dòng)桿菌密度調(diào)控基因，除與細(xì)菌毒力與致病性有關(guān)外，主要調(diào)控細(xì)菌群體的密度，在生物膜形成過程中的后期成熟階段起重要作用，該基因失活可導(dǎo)致生物膜形成損害。

鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)胞從浮游狀態(tài)向生物膜轉(zhuǎn)化過程中，細(xì)菌通過產(chǎn)生AHLs分子進(jìn)行細(xì)菌間的信息交流，引起同類細(xì)菌的大量聚集。當(dāng)細(xì)菌數(shù)達(dá)到臨界水平，AHLs分子達(dá)到閾值，細(xì)菌密度感應(yīng)系統(tǒng)被激活，細(xì)菌不斷分泌大量胞外多糖（exopolysaccharide， EPS），EPS黏結(jié)單個(gè)細(xì)菌而形成生物膜。而Stacy等[16]證實(shí)鮑曼不動(dòng)桿菌在衰減的群體感應(yīng)中使用的是非N-?；z氨酸內(nèi)酯，細(xì)菌通過QS可以在同種間進(jìn)行相互協(xié)調(diào)，也能感知其他種間細(xì)菌數(shù)量來調(diào)控自身行為，不同菌種間相互影響，造成多重感染。AHLs作為QS信號(hào)，主要在生物膜形成的中、后期起作用。研究發(fā)現(xiàn)[17]，c-di-GMP 可作為鮑曼不動(dòng)桿菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的第二信使，與細(xì)菌生物膜的形成關(guān)系密切。低濃度的外源c-di-GMP有利于細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)性和毒性因子的產(chǎn)生，防止細(xì)菌黏附，抑制鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜的形成能力。c-di-GMP 對鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜的作用還需進(jìn)一步研究。

Xiang等[18]認(rèn)為鮑曼不動(dòng)桿菌臨床菌株生物膜形成能力和厚度可能與pgaB轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)，QS基因abaI的表達(dá)可能提高pgaB基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)和生物膜的形成；但孫珊等[19]認(rèn)為abaI基因在鮑曼不動(dòng)桿菌臨床菌株中存在廣泛，并非鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成的唯一決定因素。

2.4Bap

鮑曼不動(dòng)桿菌Bap是一類含有8 621個(gè)氨基酸的大分子表面蛋白，可以維持生物膜在非生物表面的成熟結(jié)構(gòu)[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，Bap基因突變會(huì)導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌在玻璃表面無法維持生物膜的厚度和體積；Bap具有與細(xì)菌表面黏附素相似的結(jié)構(gòu)，推測其可能通過介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的方式來維持生物膜的成熟結(jié)構(gòu)。SEM分析發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)材料表面生物膜三維結(jié)構(gòu)和水通道形成需要Bap參與。此外，Bap也可促進(jìn)鮑曼不動(dòng)桿菌在人支氣管上皮細(xì)胞和新生膠質(zhì)細(xì)胞上的黏附，這可能與其增強(qiáng)細(xì)菌表面疏水性有關(guān)[21]。

Bap存在于多種致病菌中，不同細(xì)菌的Bap在生物膜形成過程中的作用有所不同。Goh等[22]研究發(fā)現(xiàn)，90%被檢測菌株含有Bap基因且同源性較高。Bap抗體可抑制陽性株在非生物表面形成生物膜，直接證明Bap在生物膜形成過程中起作用。

GE Gregorio等[23]對541株鮑曼不動(dòng)桿菌序列進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，Bap具有高度多態(tài)性。按照重復(fù)序列和羧基端序列差異將Bap分為三種類型，其中29%屬于1型，40%屬于2型，11%屬于3型，另外20%缺少Bap序列。3型Bap只存在于鮑曼不動(dòng)桿菌，1型和2型也可存在于其他不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌中。研究發(fā)現(xiàn)在鮑曼不動(dòng)桿菌中存在2個(gè)額外蛋白BLP1和BLP2，敲除BLP1或BLP2基因后，鮑曼不動(dòng)桿菌ST1 AYE株生物膜形成明顯受影響，生物膜質(zhì)量和厚度均下降，同時(shí)對上皮細(xì)胞黏附也受影響。BLP1在多數(shù)3型Bap菌株中缺失，而BLP2十分保守，但多數(shù)Bap陰性菌株存在缺失。

2.5 外膜蛋白A

外膜蛋白A（outer membrane protein A，OmpA）是鮑曼不動(dòng)桿菌中最豐富的三聚體外膜孔蛋白，是外膜蛋白的主要成分，主要作用是維持外膜完整性，與細(xì)胞黏附、生物膜形成及免疫應(yīng)答密切相關(guān)。Gaddy等[24]研究表明，OmpA對生物膜的形成和發(fā)展是非必需的，但在聚苯乙烯表面形成堅(jiān)固的生物膜需要OmpA，OmpA的失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁明顯改變，這可能是由于外膜的不穩(wěn)定性造成，并且該過程不依賴CsuA/BABCDE介導(dǎo)的菌毛合成。另外，OmpA也介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對人上皮細(xì)胞和白念珠菌絲的黏附過程[25]。除了參與細(xì)胞黏附外，OmpA還是一種毒力因子，可定位至線粒體產(chǎn)生活性氧，從而誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡，樹突狀細(xì)胞的早發(fā)性凋亡和遲發(fā)性壞死[26]。此外，OmpA在鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥過程中發(fā)揮作用，OmpA基因被破壞后使多種藥物對鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC降低[27]。

2.6 blaPER-1基因

Lee等研究證實(shí)，超廣譜β內(nèi)酰胺酶基因blaPER-1的表達(dá)，與鮑曼不動(dòng)桿菌在支氣管上皮細(xì)胞和塑料表面的黏附能力及生物膜形成能力正相關(guān)。這種相關(guān)性是鮑曼不動(dòng)桿菌可以持續(xù)存在于醫(yī)療環(huán)境、人類宿主，甚至在廣泛使用抗菌藥物時(shí)的重要機(jī)制；另一方面，Rao等[29]研究表明含有blaPER-1基因的11株菌株中僅有2株比缺乏該基因的菌株生物膜生成能力強(qiáng)，blaPER-1對細(xì)胞黏附作用比生物膜形成作用更重要。由此可見，blaPER-1對細(xì)胞黏附作用肯定，但由于生物膜形成影響因素不是唯一的，無法衡量該基因?qū)︴U曼不動(dòng)桿菌生物膜形成過程中的地位。

2.7O-糖基化系統(tǒng)

在鮑曼不動(dòng)桿菌ATCC 17978株中，O-糖基化（O-glycosylation）系統(tǒng)也被證明可增加生物膜的形成能力，糖基化促進(jìn)最初的黏附和增強(qiáng)成熟生物膜的質(zhì)量和密度，推測多聚糖蛋白在細(xì)胞間黏附中起作用[30]。pglC突變可阻止糖蛋白和被膜的合成，從而導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)異常以及對小鼠毒性減弱。進(jìn)一步研究證實(shí)，pglC突變后導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)粗糙和混亂，推測這種莢膜多聚糖可能與生物膜的組織和構(gòu)造相關(guān)[31]。

2.8 核糖核酸酶T2家族蛋白

核糖核酸酶T2家族蛋白能促進(jìn)鮑曼不動(dòng)桿菌的黏附和能動(dòng)性，從而促進(jìn)生物膜的形成，但具體機(jī)制尚不明確。當(dāng)鮑曼不動(dòng)桿菌ATCC17978菌株核糖核酸酶T2蛋白編碼區(qū)被干擾后，其在非生物材料表面的定植與親本菌株相比顯著減少[32]。

除此之外，pgaABCD、金屬離子濃度、藍(lán)光、乙醇和環(huán)境因素等多種因素都可影響生物膜的形成[33]。

3 結(jié)論與展望

鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜的形成是一個(gè)眾多因素參與調(diào)控的復(fù)雜過程：鮑曼不動(dòng)桿菌浮游細(xì)胞在內(nèi)、外信號(hào)的刺激下，通過激活BfmRS系統(tǒng)促進(jìn)CsuA/BABCDE基因簇的表達(dá)而合成分泌細(xì)菌菌毛，細(xì)菌利用菌毛和外膜蛋白不穩(wěn)定黏附于生物/非生物表面，然后通過AHLs分子進(jìn)行相互間的信息交流，引來同類細(xì)菌聚集，同時(shí)細(xì)菌產(chǎn)生大量的EPS，并在Bap分子作用下形成微菌落，不斷增厚的微菌落最終形成一個(gè)緊密結(jié)合、相互連接的三維聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成成熟的生物膜。成熟的生物膜在內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制或在外部沖刷力等作用下可部分解聚脫落，轉(zhuǎn)變?yōu)楦∮紊L狀態(tài)，再黏附到基質(zhì)表面形成新的生物膜。

隨著人們對鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成環(huán)節(jié)認(rèn)識(shí)的加深，利用藥物、抗菌肽以及醫(yī)用生物材料改良等方法在生物膜清除實(shí)驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展。最近研究發(fā)現(xiàn)，一種用于治療霍亂弧菌的藥物virstatin通過抑制菌毛合成從而減少生物膜的形成[34]。由于細(xì)菌生物膜的形成受多因素影響，許多機(jī)制尚不十分清楚，需要進(jìn)一步研究。目前，鮑曼不動(dòng)桿菌的生物學(xué)信息已經(jīng)進(jìn)入基因組和后基因組時(shí)代，今后可以在基因水平、蛋白水平探討生物膜形成的機(jī)制，從而為抑制生物膜形成提供新的思路和防控策略。

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