趙 苗， 張 菁

妊娠期感染風險大，包括嚴重的真菌感染，然而抗真菌藥物在孕婦中的應用是一大難題，因藥物對胎兒的毒性及母體藥動學參數的變化可能影響藥物療效或增加對母體和胎兒的不良反應。除了藥物的藥動學特點和抗真菌活性外，在制定抗真菌藥物給藥方案時，還需要考慮妊娠的時期，胎兒的藥物暴露水平，母體的生理變化[1]，目前仍缺乏相應的抗真菌治療方案。由于妊娠期是抗真菌藥物對照研究中的禁忌，相關的數據極少，而且是基于體外或動物研究、藥理學研究、少數病例報道。美國FDA關于妊娠期風險的分級（A-X，根據藥物對胎兒毒性的預估）提供了妊娠各階段的大致框架（表1、2）。本文對妊娠期抗真菌藥物的應用進行綜述。

表1 FDA對孕婦用藥風險評估分類[2]

1 抗真菌藥和妊娠

1.1 全身性唑類抗真菌藥

該類藥物通過作用于C14α的去甲基過程，抑制真菌細胞膜的主要成分麥角甾醇的合成。動物實驗和人體試驗表明唑類抗真菌藥可能致畸。

1.1.1 酮康唑 高劑量酮康唑（80 mg·kg-1·d-1）在動物體內有致畸和胎盤毒性[3]。雖然在動物研究中，酮康唑很難穿越胎盤屏障，但理論上仍可能影響胎兒性器官的分化[4-5]。

1.1.2 氟康唑 氟康唑僅對念珠菌屬和隱球菌屬有抗菌作用。它可滲入胎盤，并引起兔胚胎毒性和大鼠胚胎致畸，誘導頭顱面和肋骨異常[6]。已有報道5例因子宮內暴露氟康唑而導致兒童先天性畸形的報道[7-9]。

迄今為止最新、最大病例數的一項研究顯示，口服氟康唑暴露引起的自發(fā)性流產率顯著增加（Hazard Ratio，HR 1.48， 1.23～1.77）；劑量分層分析結果顯示：低劑量組（150～300 mg）自發(fā)性流產的風險率（HR 1.47， 1.22～1.77）與高劑量組（300～5 600 mg）自發(fā)性流產的風險率（HR 1.55，0.94～2.58）無顯著差異（P=0.84）；氟康唑暴露并沒有增加死胎的風險（HR 1.32，0.82～2.14），但高劑量組（300～5 600 mg）死胎的風險率（HR 4.10，1.89～8.90）較低劑量組（150～300 mg）死胎的風險率（HR 0.99，0.56～1.74）顯著增加（P=0.002）[10]。將口服氟康唑病例與局部使用氟康唑病例進行比較，口服氟康唑自發(fā)性流產發(fā)生率顯著增加（HR 1.62，1.26～2.07）， 死胎發(fā)生率未顯著變化（HR 1.18， 0.64～2.16）。該研究引起了FDA的高度重視，將重新評估口服氟康唑在妊娠期的安全性[11]。氟康唑總劑量＞300 mg 應當視為可致畸，并應在妊娠過程中限制使用，FDA將氟康唑由“C類”改為“D類”（除單次給藥150 mg用于治療陰道念珠菌?。12]。在妊娠前3個月過后，在無可替代藥物的情況下可以考慮謹慎使用。

表2 抗真菌藥和妊娠期風險等級[2]

1.1.3 伊曲康唑 伊曲康唑抗菌譜較氟康唑廣，包括地方性真菌和大部分曲霉。它對嚙齒類動物具有胎盤毒性和致畸性，包括顱面和肋骨致畸[3]。但是一項前瞻性研究中，198例孕婦在妊娠前3個月接受伊曲康唑治療，日劑量50～800 mg（中位數200 mg），連續(xù)使用1～90 d（中位數3 d），未見胎兒畸形風險增加，但早產率顯著增加（12% 對4%）[13]。一項大的流行病學調查[14]，觀察伊曲康唑在妊娠早期的風險，將病例組的206例在妊娠前3個月接受伊曲康唑治療的孕婦與207名對照組（在妊娠前3個月未接受致畸藥物暴露孕婦）相比，致畸風險未增加 [日平均劑量為（182±63） mg，療程（6.9±6.4）d]，但早期胎兒流產率增加（11% 對 4.8%）。

伊曲康唑在嚙齒類動物中有胚胎毒性和致畸性。臨床研究中并未發(fā)現妊娠過程中增加任何風險，尤其是妊娠前3個月，FDA將其歸為C類?？紤]到三唑類藥物在人體中的風險概率，仍然要限制伊曲康唑在妊娠期，尤其是妊娠前3個月的使用。生產廠家建議在接受伊曲康唑治療期間及治療后2個月內采取避孕措施。

1.1.4 伏立康唑 伏立康唑對念珠菌屬和新生隱球菌具有抑菌作用，對煙曲霉具有殺菌作用。與其他三唑類一樣，伏立康唑高劑量時在嚙齒類動物中具有胚胎毒性，且低劑量（相當于人維持劑量的0.3倍）時也有毒性，導致骨骼和內臟畸形[3]。由于缺乏人體數據，FDA將其歸為D類，在妊娠期應避免使用伏立康唑[12]。自從2002年被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準上市以來，僅有1例妊娠期伏立康唑暴露的報道，是中性粒細胞減少的孕婦，因侵襲性曲霉病在妊娠第3～9個月接受伏立康唑治療，在胎兒出生和6個月隨訪時未發(fā)現不良反應[15]。有專家認為在妊娠3個月以后，受到生命威脅且缺乏其他更安全的治療方法時方考慮使用該藥。

1.1.5 泊沙康唑 泊沙康唑是新上市的三唑類抗真菌藥。在2005年10月和2006年9月分別通過EMA和FDA上市。抗菌譜擴展到了毛霉目，對大部分酵母和霉菌具有抗菌活性[16]。泊沙康唑在大鼠中有致畸效應（骨骼畸形和肋骨異常），在兔中有胚胎毒性和致畸性[17]。FDA將泊沙康唑歸為C類。但目前缺乏人體數據，妊娠期應避免使用。

1.2 棘白菌素類

棘白菌素類作用是抑制參與真菌細胞壁合成的1, 3-β-D-葡聚糖的合成。這類藥耐受性好，抗菌譜廣，包括念珠菌屬、曲霉屬等酵母，但是對隱球菌或毛霉目、鐮刀菌等霉菌無活性。

卡泊芬凈可通過大鼠和兔的胎盤屏障，在人推薦劑量下表現出胚胎毒性和致畸性（產仔數減少，骨化，肋骨畸形）[18]?？ú捶覂羰欠窨赏ㄟ^人胎盤屏障尚未可知。它的分子量及其與血漿結合可限制其穿越屏障，但這種限制也可被其長的半衰期（9～11 h）抵消[3]。目前無卡泊芬凈在妊娠期應用的報道。

米卡芬凈在2005年3月和2008年4月分別被FDA和EMA批準上市；阿尼芬凈在2006年2月和2010年9月被FDA和EMA批準上市。米卡芬凈可通過兔胎盤屏障，顯示出胚胎毒性和致畸性（在人推薦劑量的4倍時，可導致內臟畸形和流產）[19]。阿尼芬凈可通過大鼠胎盤屏障，在嚙齒類動物中顯示致畸性（在人推薦劑量的2倍時可致骨骼異常）[20]。米卡芬凈和阿尼芬凈是否可通過人胎盤屏障尚未可知。這些藥物在妊娠期的使用尚無數據支持。

所有的棘白菌素類抗真菌藥被FDA歸為C類，在嚙齒類動物和兔中有胚胎毒性和致畸作用。目前尚無人體數據報道。此類藥物被認為在妊娠期是安全的。

1.3 氟胞嘧啶

氟胞嘧啶早期是作為抗代謝藥被研發(fā)，它在真菌細胞內被轉化成氟尿嘧啶，從而干擾DNA和蛋白質的合成。氟胞嘧啶的抗真菌譜局限于酵母（念珠菌屬，隱球菌屬）。不良反應包括骨髓、肝和胃腸道毒性，這些不良反應多數是由于少量（＜5%）氟胞嘧啶在靜脈注射過程中或在胃腸道攝入時轉化為氟尿嘧啶[21]。

氟尿嘧啶可通過人胎盤屏障，并在羊水和臍帶血中達到高的濃度，已有報道在妊娠前3個月氟胞嘧啶暴露的流產胎兒結構異常，這期間應禁忌使用氟胞嘧啶[3]。氟胞嘧啶被FDA歸為C類。但有限的病例報道無法證實氟胞嘧啶在妊娠3～9個月應用時的不良反應。其對胎兒毒性的研究數據匱乏，妊娠期應避免使用。

1.4 全身性用多烯類

多烯類是最老的抗真菌藥之一。它與麥角甾醇結合，形成跨膜毛孔，離子外漏從而導致真菌死亡。

兩性霉素B抗菌譜廣，覆蓋多數酵母，包括毛霉目在內的霉菌和二相性真菌。脂質制劑的出現降低了兩性霉素B的毒性，包括脂質體、膠體分散體和脂質復合體。兩性霉素B是妊娠期最安全的全身性抗真菌藥。對孕婦的毒性與未懷孕患者相近[22]。兩性霉素B可通過胎盤屏障，通過臍帶血在胎兒血液循環(huán)中達到治療濃度，臍帶血和母體血藥濃度比達0.38～1[23-24]。當劑量達到10倍于人體推薦劑量時，即使在妊娠前3個月，在嚙齒類動物和兔中沒有致畸性[3，25-26]。一項回顧性分析在患有內臟利什曼病的39例孕婦中對比了兩性霉素B脂質體和葡萄糖酸銻鈉的作用，葡萄糖酸銻鈉患者組57%（13/23）孕婦在妊娠前3個月或3～6個月流產，兩性霉素B患者組未發(fā)生流產（0/16）。兩組均未發(fā)生胎兒畸形[27]。另外2項報道中分別有5例 [妊娠（11±2）周]和4例 [妊娠（928±7）周]患有內臟利什曼病的孕婦使用了兩性霉素B脂質體，結果顯示孕婦和胎兒均健康[28-29]。

兩性霉素B被FDA歸為B類，被視為妊娠期使用最安全的抗真菌藥，也是主要用藥。兩性霉素B脂質體也應被認為是安全的。其他脂質體衍生物的安全性數據匱乏，僅在其他多烯類抗真菌藥無法使用的情況下使用。

1.5 特比萘芬

特比萘芬是烯丙基胺類化合物，可局部和口服用藥。它通過選擇性的抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化，增加角鯊烯致毒性水平，從而殺死真菌細胞。它可用于皮膚癬感染、甲癬等皮膚癬菌，包括著色真菌病和足菌腫的治療，這些疾病在妊娠期不需要緊急治療。

研究顯示口服劑量為人體推薦最大劑量的23倍時，對兔和大鼠無胚胎胎兒毒性[3]。特比萘芬是否可通過胎盤屏障未可知，也從未有妊娠期口服此藥的報道。盡管特比萘芬被歸為B類，但人體數據缺乏，妊娠期應限制全身性使用。因特比萘芬可通過母乳排出，哺乳期也應盡量避免服用[30]。

1.6 灰黃霉素

灰黃霉素是口服抑菌劑，通過改變DNA復制來抑制真菌有絲分裂。用于治療皮膚癬菌病[2，31]?；尹S霉素可通過胎盤屏障[32]，在人體推薦劑量3～45倍時，對兔有致瘤、胚胎毒性和致畸作用[3]?；尹S霉素被FDA歸為C類。由于人體數據匱乏，不支持其在妊娠期，尤其是妊娠前3個月的使用。

1.7 局部用藥

局部用抗真菌藥吸收均很差，除了可引起胎兒甲狀腺腫的碘化鉀之外，其他藥物均可在妊娠期使用。

1.7.1 局部用三唑類 三唑類局部用于治療淺部真菌感染，包括皮膚、口腔和外陰陰道念珠菌病。局部用三唑類吸收很少，在妊娠任何時期都可以使用。

咪康唑黏膜粘合片于2008年6月和2010年4月分別由EMA和FDA批準。FDA已將咪康唑歸為C類，無論何種制劑。與其他局部用三唑類一樣，局部用咪康唑在動物實驗中未表現出胚胎毒性和致畸性。由于缺乏妊娠期研究，咪康唑應僅在無其他治療選擇，且利大于弊的情況下使用[3，22]。兩項病例對照研究對咪康唑乳膏進行評估顯示，在妊娠期前3個月接受咪康唑局部治療并沒有增加先天性缺陷的風險（OR 0.9，0.6～1.6）[33]，但甲硝唑和咪康唑聯合的陰道治療可能會略微增加多趾和并指畸形的風險（OR 1.2，1.0～1.3）[1]。

1.7.2 制霉菌素 制霉菌素口服吸收差，甚至幾乎不吸收，缺乏動物實驗數據。Czeizel等[34]對口服制霉菌素在妊娠期的致畸作用研究發(fā)現，妊娠期口服制霉菌素會略微提高先天性缺陷的風險（OR 1.2，1.0～1.6）。研究還發(fā)現口服制霉菌素可能與尿道下裂有關（OR 1.94， 1.22～3.09），但這需要進一步的研究證實[35]。

制霉菌素被FDA歸為A類。因吸收極差，多年來被認為在妊娠期使用是安全的。但近期數據顯示在制霉菌素暴露的胎兒中尿道下裂的風險輕度增加。在妊娠8～14周時應盡量避免使用此藥。

1.7.3 特比萘芬 局部用特比萘芬因吸收差，可在妊娠期使用。

1.7.4 環(huán)吡酮胺 環(huán)吡酮胺僅局部用藥，全身吸收差。FDA將其歸為B類，若對胎兒利大于弊，可考慮使用[36-37]。

1.7.5 阿莫羅芬 阿莫羅芬是嗎啉的衍生物，通過抑制真菌麥角甾醇的生物合成，導致膜滲透性改變，真菌代謝過程受阻。阿莫羅芬可用于治療灰指甲。此藥吸收差，動物實驗中對妊娠無害[3]。因此阿莫羅芬在妊娠期可以使用。

1.7.6 碘化鉀 碘化鉀因其有效性、安全性和低價格，仍在一些地區(qū)被用于皮膚孢子絲菌病、蛙糞霉的治療。碘化物易通過胎盤，它的使用與胎兒甲狀腺腫、氣管壓迫，甚至某些情況與死亡有關。但也有研究顯示在妊娠6～9個月使用此藥并未對孕婦和胎兒有不良影響[38-40]。

2 孕婦治療推薦

兩性霉素B及其脂質體衍生物被認為是妊娠期治療任何侵襲性真菌感染的基石。一些專家也指出在妊娠前3個月過后，缺乏治療選擇的情況下，可考慮氟康唑[41]。主要系統(tǒng)性真菌感染的治療推薦更新總結見表3。

表3 妊娠期侵襲性真菌感染治療主要操作指南

妊娠期的淺部真菌感染需局部治療，可使用局部抗真菌藥，包括局部用藥的三唑類。需要全身性治療的淺部真菌感染，如灰指甲、著色真菌病、足菌腫等，孕婦應在分娩后再接受治療。

表3 （續(xù)）Table 3（continued）

3 總結和展望

妊娠期抗真菌藥物的使用需求越來越大，孕婦免疫功能低下的越來越多，更易受真菌感染，需要更為精準的抗真菌治療。然而抗真菌藥在妊娠期使用的知識探索進展緩慢，仍有許多空白有待填補。兩性霉素B脫氧膽酸，這一最古老的、耐受性最差的抗真菌藥，目前仍然是妊娠期抗真菌的關鍵藥物。一些專家認為在妊娠3個月后，無其他治療選擇情況下可使用氟康唑，然而這期間氟康唑暴露的安全性還未得到評估。泊沙康唑和棘白菌素類從未在孕婦中進行過研究，因此不推薦使用。由于藥動學和耐受性的數據很少，妊娠期間任何抗真菌藥處方必須進行安全性評價并報告，以提高我們藥品安全性和有效性的認知。同時，應多學科聯合謹慎評估母體胎兒風險和收益，提供個性化的、專業(yè)的抗真菌藥處方。

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