郭 艷，閆玉潔，辛 麗，陳 晶，曹珊珊，張俊玲

(華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000)

由于早產(chǎn)兒相對(duì)于健康新生兒而言，各個(gè)系統(tǒng)及功能發(fā)育尚不完善，更容易發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停( apnea of prematurity，AOP)，沒有明確的發(fā)病原因，但與胎齡和出生體重關(guān)系密切。頻繁的呼吸暫停對(duì)早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的傷害，且嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的預(yù)后。對(duì)于早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停，如果不給予及時(shí)有效的干預(yù)及治療，患兒會(huì)出現(xiàn)腦缺血、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡，所以針對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停選取一種合適藥物及合理劑量的用藥至關(guān)重要。在治療呼吸暫停的各種興奮呼吸中樞的藥物中，甲基黃嘌呤類藥物最為常見。大量研究顯示，枸櫞酸咖啡因可降低AOP早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生頻率，且減少正壓通氣及氧療時(shí)間，并能明顯減少早產(chǎn)兒其他一些并發(fā)癥的發(fā)生[1]，枸櫞酸咖啡因作為一種新的黃嘌呤藥物，治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果已經(jīng)得到了一致認(rèn)可，但其應(yīng)用劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。一般建議20 mg/kg可用于第一次，靜脈滴注20 min，12 h后1次/d，給予維持量5 mg/kg，持續(xù)5～7 d。但Scanlon等研究顯示，枸櫞酸咖啡因50 mg/kg負(fù)荷量對(duì)8 h內(nèi)減少呼吸暫停發(fā)作更有效[2]。更有人提出，提高枸櫞酸咖啡因的首劑量(最高可至50 mg/kg)可獲得的短期療效比低首劑量明顯[3]。但是，Mohammed等報(bào)道，對(duì)于呼吸暫停的早產(chǎn)兒，使用高劑量枸櫞酸咖啡因比低劑量更容易于發(fā)生心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)[4]。大量國內(nèi)外資料顯示，枸櫞酸咖啡因治療劑量的安全范圍較大，較高的劑量雖可明顯降低呼吸暫停發(fā)生率，但隨著其治療劑量的增加，一些不良反應(yīng)的發(fā)生幾率也可能隨之增加。為探究枸櫞酸咖啡因的正常用藥范圍內(nèi)的較佳劑量，本研究比較兩種劑量的咖啡因負(fù)荷量與維持量治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的效果及不良反應(yīng)以探究對(duì)本病獲得更好療效同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生的理想用藥量。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年4月～2017年4月本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治胎齡27～36+6周，體重在900～2 500 g的90例診斷有原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒并隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，采用低劑量咖啡因治療(即對(duì)照組)共45例；采用高劑量枸櫞酸咖啡因治療(即觀察組)共45 例。兩組早產(chǎn)兒的一般情況見表1。對(duì)照組：男25例，女20例，胎齡27～32+6 周32例，33～36+6周 13例，出生體重<1 000 g 4例，1 000～1 500 g 23例，1 500～2 500 g 18例。觀察組：男26例，女19例，胎齡27～32+6周30例，33～36+6周15例，出生體重<1 000 g 5例，1 000～1 500 g 25例，1 500～2 500 g 15例；兩組胎齡、出生體重、1 min及5 min Apgar評(píng)分、性別相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

組別胎齡(周)出生體重(g)1minApgar5minApgar對(duì)照組30 82±2 2791488 49±363 3525 98±0 6907 87±0 588觀察組30 91±2 2651464 71±385 8956 02±0 7237 89±0 647t值0 186-0 3010 2980 170P值0 8530 7640 7660 865

注：兩組間一般情況比較，P>0.05

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):符合原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：停止呼吸>20 s，伴有心率下降<100次/min或青紫、血氧飽和度降低和肌張力下降。 胎齡27～36+6周，體重在900～2 500 g。本院出生，且生后10 h內(nèi)入住本院NICU。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他嚴(yán)重先天性疾病，影響呼吸系統(tǒng)功能，包括多器官損害、心臟發(fā)育不良、嚴(yán)重畸形、重癥感染、心源性肺水腫等病例。 中途死亡或放棄治療。

1.3研究方法：兩組患兒均放置在新生兒專用暖箱，給予心電監(jiān)測(cè)、早產(chǎn)兒常規(guī)監(jiān)護(hù)，包括溫度、濕度、適當(dāng)?shù)难醑煛⒁话闵w征監(jiān)測(cè)、合理喂養(yǎng)等。并由我科專業(yè)新生兒護(hù)士專門觀察和記錄。當(dāng)患兒有呼吸困難或呼吸暫停時(shí)，可給予適當(dāng)物理刺激以促進(jìn)呼吸恢復(fù)，如彈足底等刺激、及時(shí)吸氧，視情況應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療。應(yīng)用高劑量枸櫞酸咖啡因治療組，首次給予負(fù)荷量30 mg/kg，20 min內(nèi)靜脈滴注，12 h后給予維持量10 mg/kg，1次/d，靜脈注射，1次/d靜脈注射，療程5～7 d，無呼吸暫停，則停藥；應(yīng)用低劑量枸櫞酸咖啡因治療組，首次負(fù)荷量20 mg/kg，20 min內(nèi)靜脈滴注12 h后給予維持量5 mg/kg，1次/d靜脈注射，療程5～7 d，無呼吸暫停，則停藥。如果在治療過程中應(yīng)用咖啡因難以控制呼吸暫停的發(fā)生，則采用鼻塞CPAP(持勇氣續(xù)氣道正壓)或插管給予呼吸機(jī)支持，不納入研究。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：用24 h內(nèi)有效控制呼吸暫停的發(fā)生，呼吸節(jié)律規(guī)整，心率、經(jīng)皮血氧飽和度等恢復(fù)正常；有效：用藥48 h內(nèi)呼吸暫停明顯緩解(<3次/d)，心率、呼吸好轉(zhuǎn)；無效：用藥48 h后仍發(fā)生呼吸暫停，且心率、呼吸等未見好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

兩組呼吸暫停發(fā)作、療效、不良反應(yīng)比較：見表2～4。

組別呼吸暫停總次數(shù)發(fā)作持續(xù)時(shí)間(s)疾病治愈時(shí)間(h)對(duì)照組5 82±2 32938 51±9 85542 36±17 793觀察組3 89±1 52627 98±5 34132 67±13 566t值-4 659-6 304-2 905P值0 0000 0000 005

表3兩組患兒治療療效的對(duì)比[例(%)]

組別例數(shù)顯效有效無效總有效對(duì)照組4512(26 6)19(42 2)14(31 1)33(68 9)觀察組4515(33 3)24(53 3)6(13 3)39(86 7)χ2值4 114P值0 043

表4兩組患兒不良反應(yīng)的對(duì)比[例(%)]

組別例數(shù)心動(dòng)過速喂養(yǎng)不耐受煩躁不安電解質(zhì)紊亂對(duì)照組453(6 7)1(2 2)1(2 2)2(4 4)觀察組4510(22 2)3(6 7)4(8 9)1(2 2)χ2值4 4061 0471 9060 345P值0 0360 3060 1670 557

3 討論

呼吸暫停在NICU中早產(chǎn)兒臨床癥狀中很常見，尤其是較小胎齡和較低體重的早產(chǎn)兒，由于其各個(gè)系統(tǒng)等自身發(fā)育條件欠佳，更易發(fā)生。胎齡在30～32周之間的早產(chǎn)兒本病發(fā)生率近50%[5]，胎齡34～35周發(fā)生率為7%。大多數(shù)早產(chǎn)兒 AOP 發(fā)作時(shí)間可持續(xù)到糾正胎齡足月，胎齡<28周早產(chǎn)兒的AOP 甚至?xí)掷m(xù)到糾正胎齡足月之后[6]。甲基黃和嘌呤類治療AOP的首選，其中枸櫞酸咖啡因是國內(nèi)外近幾年來NICU常規(guī)用來預(yù)防和治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的常用藥物[7]。雖然氨茶堿最早推薦臨床應(yīng)用，但由于其安全性欠佳，用藥過程需監(jiān)測(cè)其血藥物濃度，且易發(fā)生中毒等，在臨床中已不作為首選。

2013年枸櫞酸咖啡因在國內(nèi)上市，國際上推薦其為治療AOP和AOP相關(guān)癥狀的首選藥物。研究顯示[8]，枸櫞酸咖啡因可降低拔管失敗。由于咖啡因腸內(nèi)吸收好，相比其他甲基黃嘌呤類藥物而言，由于咖啡因具有吸收好、安全性高，無需檢測(cè)血藥濃度等實(shí)用又療效顯著等原因，已成為治療AOP的首先考慮用藥，然而，治療早產(chǎn)兒AOP的枸櫞酸咖啡因最佳劑量仍有待確定。枸櫞酸咖啡因的劑量選擇范圍在20～80 mg/kg[9]。美國FDA推薦劑量為開始按每公斤體重20mg給予負(fù)荷量，接下來每公斤體重5 mg/次/d的維持量治療AOP[10]。一些國外的研究和報(bào)道稱20 mg/kg的大劑量比5 mg/kg的小劑量用藥，可明顯降低拔管失敗率[11]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量咖啡因可減少胎齡<34周早產(chǎn)兒淺呼吸暫停、心動(dòng)過緩及紫紺，而未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，但治療效果并非隨著咖啡因用量的增加而更加顯著[12]。有研究顯示，大劑量咖啡因除可明顯控制AOP發(fā)作頻率外，并未降低新生兒死亡率及住院時(shí)間及一些并發(fā)癥的發(fā)生率，具體效果有待進(jìn)一步研究分析。本研究就負(fù)荷量30 mg /(kg·d)及維持量10 mg/(kg·d)，1次/d，與小劑量相比較，在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停方面進(jìn)行觀察分析，治療效果顯著，雖然陣發(fā)性心動(dòng)過速發(fā)生率有所增加，但經(jīng)過專業(yè)護(hù)士的看護(hù)及醫(yī)生的及時(shí)對(duì)癥處置，并未對(duì)患兒造成顯著影響。本研究初步證實(shí)較大劑量咖啡因治療AOP具有顯著療效且具備一定的安全性，具有明確的可行性。

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