楊仕垚

缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IP)是一種強大的保護(hù)機制, 在心臟缺血的過程中, 可以保護(hù)心肌免受其他缺血的損傷。有很多因素可能影響缺血預(yù)處理的過程, 如疾病及藥物。雖然糖尿病可能會引起較高的心血管風(fēng)險, 但是糖尿病對這種情況下病理生理的影響是不確定的。此外, 盡管人們認(rèn)為糖尿病會改變與心肌保護(hù)機制相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)通路,但糖尿病是否會干擾缺血預(yù)處理以及是否會影響臨床結(jié)果仍然是未知數(shù)。此篇綜述文章研究了動物模型和人們試圖評估糖尿病對心肌缺血預(yù)處理可能產(chǎn)生的影響。

1 缺血預(yù)處理

1986年, Murry第一個證明了短暫的缺血可能會讓心肌對嚴(yán)重的缺血性損傷更有抵抗力, 而后許多實驗研究試圖解釋這種叫做缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)現(xiàn)象［1］。在實驗?zāi)Ｐ椭杏^察到的有效保護(hù), 與未使用缺血預(yù)處理的動物相比, 心肌梗死面積減少75%, 引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。因此, 大家都在努力去了解缺血預(yù)處理的產(chǎn)生機制, 并將其應(yīng)用到臨床當(dāng)中去。

在過去的30年里, 許多研究者試圖了解缺血預(yù)處理對于心肌保護(hù)的機制, 并且已經(jīng)有很多方面被闡明。目前可知缺血再灌注是預(yù)處理的基本部分, 經(jīng)過短暫的缺血再灌注的第1個周期后, 一些物質(zhì)由心肌細(xì)胞產(chǎn)生并且釋放, 如腺苷、緩激肽、阿片類和乙酰膽堿。它們與心肌細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合, 激活線粒體中的通路, 從而導(dǎo)致活性氧激活蛋白激酶。這些蛋白激酶, 如Akt和蛋白激酶C(PKC), 導(dǎo)致主要通路的聚集, 如再灌注損傷搶救激酶通路(RISK)、環(huán)磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶(PKG)通路。這些通路激活下游的基質(zhì), 如蛋白激酶C和線粒體-ATP依賴的鉀離子通道(K-ATP channel), 對線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的打開有抑制作用。結(jié)果表明, 抑制mPTP的開放對心肌保護(hù)具有促進(jìn)作用［2］。

此外, 在缺血預(yù)處理的激活當(dāng)中線粒體-ATP依賴的鉀離子通道在細(xì)胞膜和線粒體中有著重要作用。一旦激活, 就會啟動復(fù)雜的機制, 最終將內(nèi)部細(xì)胞的新陳代謝轉(zhuǎn)變?yōu)楦尤毖臓顟B(tài)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn), 一些研究深入探討了藥物和疾病在這些途徑中的作用, 阻斷或者是激活某些特定的細(xì)胞機械通路［3］。最為值得注意的就是降糖藥物, 尤其是可以阻斷線粒體-ATP依賴的鉀離子通道的藥物, 可以阻斷缺血預(yù)處理。此外, 也有研究認(rèn)為, 糖尿病本身就可能會干擾線粒體-ATP依賴的鉀離子通道以及其他缺血預(yù)處理通路, 進(jìn)而影響心肌保護(hù)現(xiàn)象［4］。

2 糖尿病和缺血預(yù)處理

對于患有糖尿病和缺血性心肌病的患者具有更嚴(yán)重的冠狀動脈疾病和更差的心血管結(jié)局是有爭議的, 因為在糖尿病方面的差異性與其他心血管危險因素的相關(guān)性。心肌保護(hù)機制的損傷應(yīng)該是預(yù)后較差可能解釋之一。

一些研究表明［5］, 糖尿病對缺血預(yù)處理是有害的, 然而,有一些則不是。導(dǎo)致兩種不同結(jié)果的原因可能是重要的方法學(xué)差異。每個研究的動物模型、誘導(dǎo)糖尿病的方案、疾病的持續(xù)時間以及心肌保護(hù)方面的臨床終點都是不同的。因此,在以狗、老鼠和兔子為實驗對象的心肌保護(hù)研究當(dāng)中出現(xiàn)了不同的反應(yīng)。另一方面, 在糖尿病狀態(tài)下檢查實驗?zāi)Ｐ投唐趦?nèi)的心肌保護(hù)現(xiàn)象是很容易的, 而長期患病的實驗?zāi)Ｐ统３ｏ@示出這種保護(hù)的缺失。此外, 一些研究通過分析梗死心肌面積來評估心肌保護(hù)作用, 其他研究則評估了心室功能的恢復(fù)以及室性心律失常的發(fā)生。而這些生物學(xué)變量都代表不同的病理生理過程, 可能會受到缺血預(yù)處理的不同影響。

許多缺血預(yù)處理相關(guān)通路被懷疑是糖尿病損傷的靶點。研究表明［6］, 糖尿病可能影響肌膜和線粒體-ATP通道, 然后改變線粒體功能。與糖尿病相關(guān)的功能障礙性線粒體可能導(dǎo)致超氧化物增多, 從而導(dǎo)致更高的細(xì)胞損傷易感性。研究表明［7］, 糖尿病可能會損害PI3K-AkteNOS信號傳導(dǎo)的活化,以及一些上游機制, 并與減少一氧化氮產(chǎn)生和缺血預(yù)處理介導(dǎo)的心肌保護(hù)的減毒作用有關(guān)。高血糖可能是這種功能改變的原因, 通過損害一氧化氮的作用, 進(jìn)而損害線粒體-ATP通道開放劑在心肌細(xì)胞中的作用。

在慢性糖尿病動物模型中也觀察到ERK1/2磷酸化的減少, 這就跟更大的心肌梗死面積有關(guān)。一些研究已經(jīng)顯示出降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在糖尿病動物模型中的減少以及缺血預(yù)處理引起的心肌保護(hù)作用的減弱［8］?？偠灾? 這些研究表明, 許多心肌缺血通路以及線粒體通道和功能可能被糖尿病破壞, 并且引起心肌缺血損傷的改變。

有研究［1］研究了伴有和不伴有糖尿病患者心房的體外心肌損傷。評估了僅接受糖尿病飲食治療、使用胰島素和口服降糖藥的患者在心肌缺血損傷后的心肌壞死標(biāo)志物釋放以及心肌組織存活率, 并將之與未患糖尿病的患者相比較。所有組別均進(jìn)行缺血或藥物預(yù)處理。盡管他們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者使用胰島素或者口服降糖藥物的心肌保護(hù)作用較弱, 但其實伴有及不伴有糖尿病患者的心肌保護(hù)作用是差不多的。因此,在本研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn), 糖尿病并不干預(yù)缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用。

有一項研究［9］評估了在搭橋手術(shù)期間切除的右心耳孤立小梁的收縮強度。他們評估了糖尿病患者使用胰島素, 口服降糖藥(格列本脲或格列吡嗪)和無糖尿病患者在長期缺血損傷后再灌注的心肌收縮力。受試者均經(jīng)過缺血預(yù)處理。研究者表明, 與非糖尿病組相比, 糖尿病組心肌收縮功能的恢復(fù)是一樣的, 降糖藥治療組收縮功能的恢復(fù)則較差。

有研究［10］已經(jīng)對無糖尿病患者的臨床終點進(jìn)行了討論。在這里, 作者將從這項研究當(dāng)中討論伴有糖尿病患者的臨床結(jié)果。因此, 研究者評估了在伴有和不伴有糖尿病的患者因為急性心肌梗死住院時對心肌壞死標(biāo)志物的峰值、心室功能及住院死亡率的影響。在不伴有糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)其心肌壞死標(biāo)志物的峰值更低, 心室功能更好, 住院死亡率更低。然而, 在糖尿病組當(dāng)中, 比較有與沒有梗死前心絞痛的參數(shù)時卻沒有發(fā)現(xiàn)任何差異。盡管研究者得出了糖尿病可以阻斷缺血預(yù)處理發(fā)生的結(jié)論, 但是很多問題限制了這一結(jié)論。

3 討論

雖然實驗研究的信息是有價值的, 但是要將這些直接運用到自己身上是比較復(fù)雜的, 特別是在糖尿病代謝改變狀態(tài)下。在自身, 糖尿病與其他代謝功能障礙和其他心血管危險因素的關(guān)聯(lián)導(dǎo)致它們之間的相互作用, 并可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的疾病。在動物模型中, 大多數(shù)研究不能與其他常見于糖尿病人群的代謝狀態(tài)、疾病或其他危險因素聯(lián)系起來。而人類自身的研究是比較少的, 就算是現(xiàn)有的少數(shù)研究, 它們之間的結(jié)果也是互相矛盾的。這些差異大多可能歸因于抗糖尿病藥物的干擾、有效的血糖控制以及慢性糖尿病患者之間狀態(tài)的不同。假設(shè)高血糖可能對保護(hù)機制產(chǎn)生負(fù)面影響, 代謝變化的控制可能恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的保護(hù)機制并且影響這些研究的結(jié)果。

總之, 糖尿病狀態(tài)對缺血預(yù)處理機制的影響需要進(jìn)一步研究, 以更好地了解其相互依賴性, 并找到保持心肌保護(hù)作用的有效途徑, 并有希望改善主要的心血管結(jié)局。

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