李舉亨

ITP臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主, 部分患者僅有血小板減少而沒有出血癥狀, 嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟出血, 甚至致死性顱內(nèi)出血, 出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加［1-4］, 是一種嚴(yán)重危害人類健康的出血性疾病。

1 臨床資料

難治性ITP患者, 男性, 83歲, 主因“全身皮膚出現(xiàn)散在瘀點(diǎn)、瘀斑2周, 加重1 d”于2017年1月收住入院。門診血常規(guī)示：白細(xì)胞(WBC)4.4×109/L, 血紅蛋白(Hb)102g/L,血小板(PLT)5×109/L, 中性粒細(xì)胞比例78%, C反應(yīng)蛋白(CRP)正常, 凝血功能正常, 尿常規(guī)：尿蛋白(±), 潛血(±), 尿沉渣紅細(xì)胞 27.8/μl。入院查體 ：體溫 (T)：36.6℃ , 脈搏 (P)：80次 /min, 呼吸 (R)：20次 /min, 血壓 (BP)：114/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神志清楚, 慢性病容, 全身皮膚散在瘀點(diǎn)、瘀斑, 無(wú)肝掌蜘蛛痣, 淺表淋巴結(jié)未觸及腫大, 雙肺呼吸音清晰, 未聞及干濕性啰音, 心率80次/min, 律齊, 各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平軟, 全腹無(wú)壓痛, 無(wú)反跳痛, 肝脾肋下未及, 墨菲氏征陰性, 移動(dòng)性濁音陰性, 腸鳴音正常, 雙下肢無(wú)水腫。生理反射存在, 病理反射未引出。入院后完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查, 結(jié)果如下：乳酸脫氫酶619 U/L,葡萄糖6.31 mmol/L, 血沉46 mm/h, 凝血功能凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、纖維蛋白原(Fg)、D-二聚體(D-D)均正常, 復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：4.7×109/L, Hb 86 g/L, PLT 3×109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(Ret%)1.47%, 中性粒細(xì)胞比例79%, 肝功、腎功、離子示正常, 乙肝兩對(duì)半及丙肝抗體, 梅毒抗體及人類免疫缺陷病毒(HIV)示陰性, 貧血三項(xiàng)：葉酸、維生素B12、鐵蛋白均正常, 免疫五項(xiàng)示正常, 腫瘤標(biāo)記物四項(xiàng)回報(bào)正常, 全套自身抗體示陰性, CD55, CD59示陰性, 骨穿結(jié)果回報(bào)：三系增生骨髓象, 巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙, 符合ITP骨髓象, 染色體核型示正常, 骨髓流式未見異常免疫表型, 入院后診斷為ITP, 予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療甲強(qiáng)龍1 g, i.v.gtt., 連續(xù)3 d后改為常規(guī)劑量, 人免疫球蛋白2.4 g/kg, i.v.gtt.連續(xù)輸注5 d, 同時(shí)重組人TPO 15000 U, i.h.,連續(xù)2周, 并給與止血、抑酸、對(duì)癥等治療, 患者第5天血小板一度升到32×109/L。停用免疫球蛋白及甲強(qiáng)龍減量后血小板再次迅速下降至8×109/L, 再次給予大劑量甲強(qiáng)龍及免疫球蛋白3 d, 血小板無(wú)上升, 加用達(dá)那唑口服, 同時(shí)予長(zhǎng)春新堿2 mg, i.v., 1次/周, 連續(xù)4周, 血小板持續(xù)波動(dòng)在10×109/L, 患者口鼻腔及皮下出血明顯, 征得患者及家屬同意后予利妥昔單抗700 mg, i.v.gtt., 1次/周, 連續(xù)4周, 患者血小板無(wú)明顯上升, 治療期間出血明顯時(shí)予人免疫球蛋白及血小板間斷輸注并予環(huán)孢素口服, 3個(gè)月后血小板仍無(wú)上升,給予沙利度胺100 mg, 1次/d, 口服, 服用2周后患者血小板逐漸上升至30×109/L, 患者出院, 繼續(xù)服用沙利度胺治療,1個(gè)月后門診復(fù)查血常規(guī)血小板升至正常, 沙利度胺服用3個(gè)月后停藥, 后持續(xù)隨訪6個(gè)月患者血小板持續(xù)在50×109/L以上, 療效滿意。

2 討論

現(xiàn)階段在進(jìn)行ITP的研究過(guò)程中, 其發(fā)病機(jī)制尚不明確,多認(rèn)為患者機(jī)體對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受, 并導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多, 從而引發(fā)TIP出現(xiàn)［5-8］。因此在進(jìn)行ITP的治療過(guò)程中, 也就需要從阻止血小板過(guò)度破壞以及促進(jìn)血小板的生成這兩個(gè)部分來(lái)進(jìn)行。針對(duì)血小板過(guò)度破壞, 臨床上使用糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白、抗CD20單抗、脾切除等來(lái)減少血小板的破壞, 同時(shí)使用促血小板生成藥物包括重組人TPO艾曲波帕和羅米司亭等藥物來(lái)促進(jìn)血小板的生成, 并取得了不錯(cuò)的療效。目前認(rèn)為ITP是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病, 多種機(jī)制參與其發(fā)病過(guò)程, 而作為一種自身免疫性疾病, 其發(fā)病的本質(zhì)在于患者的免疫失耐受。在該過(guò)程之中, 患者的T細(xì)胞免疫失耐受處于發(fā)病機(jī)制的上游中心環(huán)節(jié), 而患者的自身抗體則在血小板的生成中占據(jù)有非常重要的角色。Th17細(xì)胞能夠促進(jìn)患者自身進(jìn)行免疫, 并需要與Treg細(xì)胞的調(diào)控和分泌保持在一定的平衡狀態(tài), 才能夠保持機(jī)體免疫能力的正常發(fā)揮。因此說(shuō)當(dāng)機(jī)體受到外界因素的干擾, 而導(dǎo)致Treg/ Th17失衡情況超過(guò)了一定的范圍之后, 就會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的炎癥反應(yīng)、腫瘤等免疫疾病,并會(huì)直接影響到患者的身體健康以及生命安全。沙利度胺也被稱作是反應(yīng)停, 其作為一種合成性谷氨酸衍生物, 最初作為鎮(zhèn)靜劑在失眠以及妊娠反應(yīng)的治療, 因?yàn)槠鋵?dǎo)致了著名的“反應(yīng)停事件”而被撤出了藥品市場(chǎng)。在1965年該藥物被應(yīng)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑而起到了良好的治療效果, 后被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)并發(fā)癥麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。近年來(lái), 隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展, 使得該藥物的免疫調(diào)節(jié)功能以及抗血管新生功能也逐漸被揭示, 沙利度胺的應(yīng)用范圍也愈來(lái)愈廣泛, 作為一種老藥, 重新煥發(fā)生機(jī), 2006 年5 月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其用于治療多發(fā)性骨髓瘤, 該藥再次受到醫(yī)學(xué)界的矚目, 其作用機(jī)制和適應(yīng)癥得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)［9,10］。本病例屬于難治性ITP, 常規(guī)一線及二線治療均無(wú)效, 采用沙利度胺治療后取得了相對(duì)滿意的療效, 毒副作用相對(duì)可控, 值得臨床推廣, 推測(cè)其機(jī)制與沙利度胺免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān), 但是否與恢復(fù)Treg/ Th17的失衡相關(guān)需進(jìn)一步研究。

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