孟素華

作者單位：114000 鞍山市公共衛(wèi)生服務(wù)中心千山醫(yī)院

血液系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)在抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)中是較常見(jiàn)且較嚴(yán)重的一種, 抗結(jié)核藥物致血液系統(tǒng)異常發(fā)生率占藥物不良反應(yīng) 的3.3%～10.0%［1］, 包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制和溶血, 心悸癥狀占2.2%左右［1］。利福平發(fā)生率較高。作者分析1例利福平致藥物免疫性血小板減少性紫癜并心悸臨床資料, 報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 市民, 50歲。因“發(fā)熱咳嗽6 d, 右胸悶痛2 d”于2015年3月16日入院。該患者6 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱, 午后明顯, 體溫最高38.5℃ , 咳嗽, 咳少量白痰。阿奇霉素抗炎4 d無(wú)好轉(zhuǎn)。近2 d出現(xiàn)右胸悶胸痛, 攝肺CT診斷“肺結(jié)核, 胸膜炎”而來(lái)本院。既往15年前患有肺結(jié)核, 治療1年余, 具體用藥不詳。無(wú)冠心病、糖尿病等其他疾病史。無(wú)藥物過(guò)敏史。

入院查體：體溫38.2℃, 脈搏88次/min, 呼吸頻率20次/min, 血壓110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙肺叩診過(guò)清音, 右肺下呼吸音弱, 兩肺未聞及干濕啰音, 心音有力, 心律齊, 心率88次/min, 余未見(jiàn)陽(yáng)性體征。輔查：肺CT示:右肺尖見(jiàn)團(tuán)片狀密度增高影, 其內(nèi)見(jiàn)鈣化, 周圍索條影,左肺上葉縱膈旁, 雙肺下葉見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影和團(tuán)片影, 雙肺內(nèi)見(jiàn)少許索條影及鈣化影。右側(cè)胸腔斜裂見(jiàn)到液性密度影, 心臟不大。心電圖示: 竇性心律, 心率75次/min, 不完全右束支傳導(dǎo)阻滯。血尿常規(guī)檢查均正常, 肝腎功能及凝血功能均未見(jiàn)異常, 血結(jié)核抗體陽(yáng)性, 痰高壓法查結(jié)核菌陰性, 痰結(jié)核分支桿菌rPOB基因檢測(cè)陽(yáng)性, 利福平敏感。初步診斷“雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核”。

入院后常規(guī)HRZE方案抗結(jié)核治療, 異煙肼0.3 g/次,1次/d；利福平0.45 g/次, 1次/d；吡嗪酰胺0.75 g/次,2次/d；乙胺丁醇0.75 g/次, 1次/d, 口服, 抗結(jié)核治療, 治療10 d患者癥狀消失, 復(fù)查B超未見(jiàn)胸腔積液, 血常規(guī)正常,血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)7.39×109/L, 中性粒細(xì)胞(N) 55.5%,淋巴細(xì)胞(L) 32.5%, 紅細(xì)胞(RBC)4.76×109/L, 血小板計(jì)數(shù)(PLT)368×109/L, 血小板壓積0.193%。血肝功腎功, 凝血功能均正常。治療20 d后(2017年4月5日)患者自覺(jué)有心悸癥狀2 d, 無(wú)胸悶、胸痛、氣短、咳嗽癥狀。復(fù)查心電圖示：心率75次/min, 竇性心律, 完全右束支阻滯, 24 h動(dòng)態(tài)心電圖示：室性早搏6次, 占總心搏＜1%(每小時(shí)＜1次), 未見(jiàn)室性連發(fā), 未見(jiàn)成對(duì)室早, 未見(jiàn)室性二聯(lián)律, 三聯(lián)律。室上性早搏181次/min, 占總心搏＜1%, 有1陣室上速, 未見(jiàn)成對(duì)室上性早搏, 平均心率81次/min, 最慢心率57次/min, 最快心率143次/min。查體發(fā)現(xiàn)雙下肢出現(xiàn)密集的米粒狀紅色皮疹,壓之不褪色, 無(wú)明顯瘙癢癥狀, 右足第2趾出現(xiàn)血泡, 周圍有淤血。急查血常規(guī)示：WBC 7.34×109/L, N 49.9%, L 36.9%,RBC 4.56×109/L, PLT 79×109/L, 血小板壓積0.064%。心肌酶譜：乳酸脫氫酶(LDH) 224 U/L, 肌酸激酶(CK)119 U/L, 肌激酶同工酶(CK-MB)5 U/L, 羥丁酸脫氫酶(HBDH)210 U/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)11.69 s, 活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)22.1 s, 凝血酶時(shí)間(TT)10.14 s。考慮藥物免疫性血小板減少性紫癜可能, 立即停用所有的抗結(jié)核藥物, 地塞米松5 mg靜脈推注, 復(fù)合輔酶靜脈滴注, 撲爾敏10 mg抗過(guò)敏,維生素C, 維生素B6靜脈滴注, 4 d后患者心悸癥狀消失, 皮疹消退, 局部有少許褐色色素沉著, 水泡縮小。復(fù)查血常規(guī)示：WBC 10.96×109/L, N 60.3%, L 30.9%, RBC 4.54×109/L ,PLT 206×109/L, 血小板壓積0.164%。5 d后癥狀完全消失。7 d后2017年4月13日在經(jīng)過(guò)患者的知情同意后, 簽署藥物治療風(fēng)險(xiǎn)告知書(shū)后, 逐一加用抗結(jié)核藥物, 每一種藥物試用3～4 d, 順序是異煙肼, 后乙胺丁醇, 再次吡嗪酰胺, 均無(wú)異常, 在加用利福平時(shí), 給予0.1 g口服, 口服3 h, 再次出現(xiàn)皮膚瘙癢, 右大腿及肩部出現(xiàn)有米粒狀紅色皮疹形成, 右腿局部有小水泡形成約2 cm×2 cm左右, 無(wú)發(fā)熱。急查血常規(guī)：WBC 10.77×109/L, N 62.4%, L 29.7%, RBC 4.64×109/L, PLT 57×109/L, 血小板壓積0.047%, 血紅蛋白(Hb) 151 g/L。心肌酶譜：LDH 226 U/L。凝血功能：PT 9.88 s, APTT 28.40 s, TT 9.88 s, 立即停用利福平, 地塞米松10 mg靜脈推注, 撲爾敏10 mg注射, 患者第2天癥狀減輕, 第3天明顯好轉(zhuǎn), 第5天只留有少許色素沉著。復(fù)查血常規(guī)：WBC 9.04×109/L, N 54.4%, L 34.5%, RBC 4.76×109/L, Hb 156 g/L, PLT 214×109/L,血小板壓積0.164%。在后期的抗結(jié)核藥物治療期間未再使用利福平, 多次復(fù)查血常規(guī), PLT均正常。目前患者病情穩(wěn)定,已經(jīng)出院。

2 討論

利福平是利福霉素SV的人工半合成品, 抗菌譜廣且作用強(qiáng)大, 對(duì)靜止期和繁殖期的細(xì)菌均有作用, 為全殺菌劑, 是抗結(jié)核治療首選藥物。

藥物免疫性血小板減少性紫癜［2］：因機(jī)體對(duì)某些致敏物質(zhì)(藥物)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng), 導(dǎo)致毛細(xì)血管脆性及通透性增加,血液外滲, 產(chǎn)生紫癜, 黏膜及某些器官出血。同時(shí)伴發(fā)血管神經(jīng)性水腫等表現(xiàn)。PLT減少(＜100×109/L)。

利福平為半抗原引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的較多, 過(guò)敏反應(yīng)與劑量和療程無(wú)關(guān), 多發(fā)生在用藥2個(gè)月內(nèi)［3］。利福平所致血小板減少性紫癜, 發(fā)生的機(jī)制認(rèn)為抗原抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)［3,4］, 即Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)(細(xì)胞毒型)和Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng)(免疫復(fù)合物型)。利福平或利福噴丁具有抗原性, 作為半抗原進(jìn)入體內(nèi)后, 刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體, 與循環(huán)中免疫球蛋白(Ig)G, IgM或IgA的抗體結(jié)合后形成完全抗原, 并與其形成抗原抗體復(fù)合物吸附在血小板表面, 在補(bǔ)體作用下破壞藥物血小板復(fù)合物, 細(xì)胞溶解, 從而導(dǎo)致血小板減少。另外長(zhǎng)期大量應(yīng)用某些抗結(jié)核藥物導(dǎo)致發(fā)生藥物中毒反應(yīng), 直接引起血小板破壞, 使其減少。

利福平引起心悸癥狀考慮為Ⅲ型過(guò)敏反應(yīng), 利福平作為半抗原與循環(huán)中IgG抗體結(jié)合, 形成可溶性的免疫復(fù)合物,大分子的免疫復(fù)合物被單核巨噬細(xì)胞吞噬清除, 小分子免疫復(fù)合物經(jīng)腎臟濾過(guò)排除體外, 中等量大小可溶性免疫復(fù)合物隨血液沉積于各器官的毛細(xì)血管基底膜, 然后激活補(bǔ)體, 吸引中性粒細(xì)胞集聚［5,6］。中性粒細(xì)胞吞噬復(fù)合物后釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、膠原酶、彈力纖維酶等, 這些酶的作用結(jié)果導(dǎo)致血管臨近組織的損傷。如肝、腎、心肌組織損傷。出現(xiàn)心悸, 心律失常。

本文患者在抗結(jié)核治療20 d后, 出現(xiàn)心悸、雙下肢皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、有血泡及血腫形成。檢查發(fā)現(xiàn)室上性早搏, 血小板減少, 考慮為過(guò)敏反應(yīng), 出現(xiàn)血小板減少時(shí), 無(wú)上呼吸道感染史, 無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力和肝脾腫大, 凝血功能正常,既往無(wú)其他疾病史, 停藥后抗過(guò)敏恢復(fù), 再次用藥隨即出現(xiàn),血小板驟降, 排除血液系統(tǒng)疾病和心臟疾病, 考慮為藥物性所致, 后證明利福平過(guò)敏所致。再次用藥沒(méi)有出現(xiàn)心悸癥狀,考慮用藥量少, 時(shí)間短有關(guān)。

疑利福平引起的過(guò)敏反應(yīng), 恢復(fù)后再試用利福平時(shí), 應(yīng)當(dāng)特別慎重, 避免引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。已經(jīng)明確的, 就不再使用, 利福平間歇用藥更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。免疫調(diào)節(jié)劑在結(jié)核病炎癥反應(yīng)的高峰期得到有效的控制之前使用, 可增加過(guò)敏性炎性損傷的發(fā)生。因此, 在臨床工作中詳細(xì)告知藥物不良反應(yīng), 抗結(jié)核化療期間, 定期復(fù)查血常規(guī), 肝腎功等。藥物不良反應(yīng)高危人群抗結(jié)核治療個(gè)體化。