齊麗梅，謝蓮娜

應激性高血糖（SHG）是指在嚴重感染、創(chuàng)傷、大出血或急性中毒等應激狀態(tài)下，機體能量和物質代謝異常，表現(xiàn)為以血糖增高為特征的糖代謝紊亂。19世紀末期人們就注意到高血糖和危重患者之間存在一定聯(lián)系并開始逐漸探索[1]。急性心肌梗死（AMI）是指冠狀動脈（冠脈）血供急劇減少或者中斷，使相應的心肌嚴重而持久的急性缺血導致心肌壞死，是目前嚴重威脅人類健康的一種重要疾病，具有發(fā)病突然，病情嚴重，病死率高等特點[2]，其治療原則是盡快恢復心肌血液灌注，減輕心肌缺血，改善心臟功能，積極處理并發(fā)癥。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，再灌注措施如靜脈溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈外科搭橋手術的實施，明顯提高了患者生存率，但其發(fā)病率及死亡率仍逐年上升，且呈年輕化趨勢。我國胸痛中心調查發(fā)現(xiàn)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的院內死亡率在過去10年未見改善[3]，所以積極尋找影響AMI患者預后的危險因素，深入探討其發(fā)生機制，并根據(jù)發(fā)生機制采取針對性的干預措施，對改善AMI患者預后就顯得意義格外重大。流行病學研究表明，急性冠脈綜合征，包括非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、STEMI和不穩(wěn)定心絞痛，不論先前是否診斷為糖尿病（DM），都可能發(fā)生SHG[4]。大量研究表明，住院期間出現(xiàn)高血糖的AMI患者的預后較差。本文將對SHG的診斷標準、對AMI患者的危害及其發(fā)生機制進行探討。

1 SHG的診斷標準

盡管SHG已提出很久，但目前為止，SHG的診斷標準仍無統(tǒng)一的定義。有一部分人認為測定就診當時的隨機血糖來反應SHG水平，而且很多研究是基于入院即刻隨機血糖來評估AMI患者近遠期心血管并發(fā)癥及預后情況的，但入院隨機血糖受多種因素影響，如前一次就餐時間及就餐量的多少、DM患者口服藥物及胰島素使用等，從而使測得的隨機血糖水平差別很大。近年來有學者提出AMI患者入院24 h內早期的清晨空腹血糖（FBG）是一個更有力的檢測指標，對其預后及死亡率預測更有意義。但關于SHG的界定數(shù)值仍存在不一樣的說法，美國糖尿病協(xié)會和疾病診斷分類專家委員會把SHG定義為FBG＞140 mg/dL[5]，無論患者既往是否患有DM。Cruzgonzalez等[6]在對非DM的AMI患者預后研究中，均把SHG定義為FBG≥200 mg/dL。而Tomaszuk等[7]在一項針對非DM的AMI患者PCI術后研究中，根據(jù)ROC曲線下面積得出SHG的最好臨界值11.28 mmol/L（1 mg/dl=18 mmol/L），即FBG≥11.28 mmol/L。但目前被大家普遍接受的定義是非DM患者當機體處于應激狀態(tài)下，兩次以上FBG≥7.0 mmol/L，或兩次以上隨機血糖≥11.1 mmol/L，作為SHG診斷標準[8]。

2 SHG對AMI患者的危害

發(fā)生AMI時，早期血糖升高是機體的一種自我保護反應，血糖水平適度升高可維持梗死灶周圍缺血心肌細胞能量供給而保護頓抑心肌細胞，挽救損傷心肌，減輕梗死周圍組織損傷，防止心肌壞死進一步加重，但血糖顯著增加又會對機體產生有害作用。

STEMI和NSTEMI有不同的病理生理及發(fā)病機制，故很多研究都是將二者分開。STEMI合并SHG患者的研究相對較多，有研究證實[9]STEMI患者約一半會發(fā)生SHG，對患者預后有很大影響。Mladenovi等[10]的研究結果提示，既往無DM的STEMI患者入院平均血糖水平較有DM患者低，但無DM病史的1個月及1年死亡患者入院平均血糖水平明顯高于存活患者，而有DM病史死亡與存活患者平均血糖水平無明顯差異，提示對無DM的STEMI患者而言較高的入院血糖水平是早期死亡的獨立預測因素，Goyal等[11]在整個AMI人群中的研究中也支持上述結論。關于STEMI患者的DM與SHG之間關系的研究結果提示，非DM合并SHG患者1年內的全因死亡、非致死性AMI、心源性休克以及PCI治療概率均高于其他組別[12]，提示SHG是非DM的STEMI患者不良終點事件的獨立預測指標，SHG對非DM的AMI患者預后價值高于DM患者。Naber等[13]研究結果證實入院高血糖會增加非DM的STEMI患者全因死亡及MACE（包括休克、再次心肌梗死、再次住院）發(fā)生率，提示入院血糖升高與STEMI患者不良預后相關，是短期死亡的獨立危險因素。SHG會引起血管內皮功能障礙，心肌細胞損傷，導致鈣離子超載，誘發(fā)心律失常，Sanjuán等[14]研究發(fā)現(xiàn)無論患者是否既往合并DM病史，STEMI合并SHG快速性室性心律失常、復雜束支傳導阻滯、新發(fā)房室傳導阻滯及住院死亡率明顯升高，SHG還會增加室顫，心房纖顫（AF），二度或三度房室傳導阻滯，肺水腫發(fā)生率，提示SHG是住院期間死亡率及心律失常的預測因子。并且AIM后SHG合并AF患者住院期間死亡率明顯高于無SHG、無AF患者。PCI是目前治療AMI最重要、最有效的治療措施之一，PCI術后的AMI患者預后會受到多種因素影響，如高齡、多支血管病變及閉塞相關動脈血流等，有研究表明合并SHG的患者PCI后心肌梗死面積及死亡率較無SHG患者明顯增加[15]，可能與PCI術后冠狀動脈微血管功能障礙及微血栓形成有關，而毛細血管內微血栓在AMI再灌注的無復流現(xiàn)象中起著至關重要的作用。有研究證實STEMI患者PCI術后支架內血栓形成概率約為1.9%，合并SHG患者支架內血栓形成率、死亡率、MACE發(fā)生率明顯高于無SHG患者，且SHG患者住院時間明顯延長[16]。入院SHG是對STEMI患者的短期死亡率和心律失常的預測指標。

關于NSTEMI與SHG的相關研究較少，Giraldez等[17]對于NSTEMI患者一項研究提示，和血糖正常、DM患者相比，未明確診斷DM但血糖偏高患者30 d死亡和再次AMI概率更大，可能與未明確診斷DM患者血糖未予合理干預導致血糖過高有關，提示入院血糖水平對DM常規(guī)篩查可能有一定的意義。Hao等[18]對NSTEMI患者PCI術后的相關研究發(fā)現(xiàn)，入院血糖水平對STEMI和NSTEMI患者影響程度不同，同時還受到DM狀態(tài)的影響，如果用ROC曲線下面積確定一個對1年預后最敏感的入院血糖臨界值，那么DM患者入院時高血糖的預后截止值不應該與非DM患者不同，因為前者的平均血糖水平會偏高并產生影響，同時這個臨界值可以篩查出即使病情平穩(wěn)但仍可能預后不佳的患者，并予以積極的干預措施。和其他眾多研究結果一致的是無論患者是否患有DM，高的入院血糖水平都與MACE及不良預后相關，是NSTEMI患者住院死亡率的一個獨立的危險因素。老年人是一個特殊群體，身體各器官組織自然老化，器官功能逐漸衰退，因此在臨床疾病診治方面應受到特殊關注，一項關于老年NSTEMI與入院血糖水平的相關研究[19]表明，老年人中患有NSTEMI、DM和高血糖癥的人死亡率更高，主要與心血管和腎臟損傷有關。除此之外老年DM患者發(fā)生SHG時左室射血分數(shù)、腎小球濾過率明顯減低，而再次AMI、休克及1年死亡率明顯升高，提示SHG對老年患者預后影響較大。

3 SHG對AMI患者危害的發(fā)生機制

綜上可見SHG與AMI患者預后密切相關。那么究竟SHG是通過怎樣的機制對AMI患者產生的影響，目前仍然是大家研究的熱點問題。

3.1 代謝紊亂 AMI作為一種應激狀態(tài)會激活皮質-腎上腺髓質系統(tǒng)，使血液中的兒茶酚胺及高血糖素分泌增加，兒茶酚胺一方面可以通過加快心率增加心肌耗氧量，加重心肌缺血、缺氧，使梗死面積增大；同時外周血管收縮，微循環(huán)灌注減少，加重組織缺氧及心肌損傷。另一方面可以和胰島素分泌減少及胰島素抵抗等因素共同作用，使機體糖、脂肪及蛋白質代謝失衡，抑制糖代謝，加速脂肪動員和分解，使血中游離脂肪酸增多而損害心肌細胞膜，導致鈣超載，加重缺血心肌細胞水腫及QT間期延長，該機制初次在老鼠的體外模型中得到了證實[20]。還可通過加重心肌缺氧，抑制心肌收縮，導致泵衰竭。而且胰島素分泌減少會影響心肌細胞鉀離子代謝，心肌的應激性升高，室顫閾降低，室性心律失常發(fā)生率增高，猝死風險增加。

3.2 內皮功能障礙 較高的血清葡萄糖水平能增加血管平滑肌細胞增殖和遷移，這些現(xiàn)象可以通過內皮功能障礙導致動脈粥樣硬化；同時高血糖通過減少一氧化氮的釋放和增加血管壁超氧化物的生成來擾亂內皮功能，加重微血管功能障礙。Stanojevic研究[21]強調SHG作為AMI住院期間和6個月的一個指標與微量白蛋白尿密切相關，是內皮功能障礙的一個標志。內皮細胞特異性分子1（ESM-1）是內皮功能障礙的一個新的生物標志物，它與AMI患者的動脈粥樣硬化和SHG的發(fā)病機制有關，Qiu等[22]隨訪3個月的研究表明，ESM-1在SHG的患者中表現(xiàn)得很突出，且其水平與血糖水平有關，是MACE一個獨立的預測因子。

3.3 氧化應激反應 高血糖癥有免疫調節(jié)作用，會導致氧化應激，通過氧化應激增加細胞因子如白介素-6、8、18，腫瘤壞死因子-α，CD8、CD16/CD56等濃度和夸大炎癥反應。Yang等[23]在小鼠的動物實驗中證實SHG會加重小鼠的氧化應激，加劇小鼠心肌梗死。氧化應激與動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展有關，SHG通過增加氧化應激損害內皮細胞，導致內皮功能障礙和動脈粥樣硬化加速，Daisuke等[24]已經(jīng)通過測量活性氧代謝產物的衍生物水平證明了SHG患者體內的氧化應激反應較大。

3.4 炎癥反應 白細胞是炎癥的主要細胞介質，白細胞計數(shù)增高可以反應機體的炎癥狀態(tài)及嚴重程度，AMI患者外周白細胞計數(shù)與心臟衰竭、心源性休克和死亡密切相關。白細胞計數(shù)升高的AMI患者短期和長期缺血性并發(fā)癥和死亡的風險增加，考慮與升高的WBC計數(shù)、減少的冠狀動脈血流、更大的血栓負擔有關，甚至PCI術后也有關。Terlecki等[25]在一項關于AMI合并SHG與白細胞計數(shù)之間關系的研究結果表明，SHG與高白細胞數(shù)量之間存在顯著的正相關，伴隨SHG和白細胞計數(shù)增高會增加STEMI患者不良預后風險，提示SHG與全身炎癥反應有關，且AMI患者同時伴有SHG和炎癥是醫(yī)院不良預后的一個獨立預測因素。炎癥反應對AMI患者發(fā)生不良預后的機制一方面考慮與白細胞計數(shù)增加會加重凝血，導致無復流現(xiàn)象有關，另一反面與血管壁局部的炎癥反應會加重局部血流障礙，甚至導致無復流障礙發(fā)生，加重心肌缺血及梗死面積，產生不良預后。炎癥反應是誘導血栓形成的刺激因素，可以促進凝血因子釋放，同時減少抗凝物質釋放，提高血小板粘附、聚集能力，血液粘滯度增加，加重微循環(huán)障礙。

3.5 高凝狀態(tài) SHG會引起血液粘滯度增加，影響血紅蛋白攜氧能力，血氧含量下降，加重心肌缺氧，同時高血糖使心肌細胞對缺氧的敏感性增加，進一步加重能量缺乏，影響細胞膜極化導致心電不穩(wěn)，易于發(fā)生心律失常。高血糖是體內血小板活化的一個原因，它導致非酶的血小板糖蛋白結構、構象及膜脂質動力學發(fā)生改變，這種血小板代謝和內部信號傳導途徑的改變會導致動脈粥樣血栓并發(fā)癥的發(fā)生，代表血糖升高和持續(xù)血小板激活之間重要的生化聯(lián)系[26]。SHG可以通過多種機制導致血栓形成。對于無冠狀動脈病變的非DM患者冠狀動脈血流動力學研究表明，較高的血糖水平與微小冠狀動脈血管阻力有關，同樣會對冠心病患者冠狀動脈血流動力學造成不利影響。同時高凝狀態(tài)會增加冠狀動脈血管阻塞及高血栓負荷，導致更大范圍的微血管阻塞。

3.6 無復流現(xiàn)象 血管內皮功能障礙、血液高凝狀態(tài)、微栓塞、高白細胞計數(shù)、氧化應激、炎癥反應以及PCI術后的缺血再灌注損傷最后都會引起無復流現(xiàn)象發(fā)生。在心肌MRI中已經(jīng)證實血管微栓塞會增大心肌梗死面積[27]，而SHG會增加心肌MRI檢查中心肌梗死面積，SHG是血管微栓塞的獨立預測因子。AMI患者全身炎性反應增加，PCI會對患者局部病變血管刺激，加重局部血管炎癥反應，引起局部血管內皮損傷，結合患者血液高凝狀態(tài)、微小栓塞等因素，加重冠狀動脈微血管梗阻，引起冠狀動脈局部血流障礙，導致無復流現(xiàn)象發(fā)生，加重局部心肌缺血、缺氧，引起不良預后。Hamza等[28]也強調SHG會增加經(jīng)PCI治療的STEMI患者術后無復流風險。同時，缺血再灌注損傷在PCI患者的預后方面也起到重要影響，Hausenloy等[29]研究提示當閉塞血管開放后，再灌注損傷可能導致額外的不可逆心肌損傷，高達50%的梗塞大小。大鼠實驗中對SHG通過遠端局部缺血的作用來消除心血管疾病的效果是肯定的，使梗死面積明顯縮小，也間接證明缺血再灌注損傷對AMI患者預后的影響[30]。

隨著人們對SHG研究的逐步加深，SHG在影響AMI患者預后的眾多危險因素中的地位越來越顯著。同時SHG還可以作為預測AMI患者預后及病情嚴重程度的重要指標，通過對AMI患者血糖的監(jiān)測可以間接反映出患者病情的嚴重程度，早期給予積極干預措施對改善患者預后有重要意義。

[1]Patel,AH,Pittas,AG. Does glycemic control with insulin therapy play a role for critically ill patients in hospital?[J]. CMAJ,2006,174(7):917-8.

[2]程寶珍,張小紅,牛娟. 急診全程優(yōu)化護理在搶救急性心肌梗死患者中的應用[J]. 護理學雜志,2012,27(5):9-11.

[3]Li J, Li X,Wang Q,et al. ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 (the China PEACE-Retros-pective Acute Myocardial Infarction Study): a retrospective anal-ysis of hospital data[J]. Lancet,2015,385(9966):441-51.

[4]Kosiborod M,Deedwania P. An overview of glycemic control in the coronary care unit with recommendations for clinical management[J].J Diabetes Sci Technol,2009,3(6):1342-51.

[5]Ondiagnosis EC. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. American Diabetes Association(2003) Screening for type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2003,26(suppl 1):S21-4.

[6]Cruzgonzalez I,Chia S,Raffel OC,et al. Hyperglycemia on admission predicts larger infarct size in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Diabetes Res Clin Pract,2010,88(1):97-102.

[7]Tomaszuk KA,Kozuch M,Malyszko J,et al. What level of hyperglycaemia on admission indicates a poor prognosis in patients with myocardial infarction treated invasively?[J]. Kardiol Pol,2012,70(6):564-72.

[8]郭延召,許樟榮. 應激性高血糖的臨床研究進展[J]. 中華老年多器官疾病雜志,2011,10(4):293-6.

[9]Kosiborod M,Mcguire DK. Glucose-lowering targets for patients with cardiovascular disease: focus on inpatient management of patients with acute coronary syndromes [J]. Circulation,2010,122(25):2736-44.

[10]Mladenovic V,Zdravkovic V,Jovic M,et al. Influence of admission plasma glucose level on short- and long-term prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Vojnosanit Pregl,2010,67(4):291-5.

[11]Goyalab A,Gerstein HC,Díaz R,et al. Glucose levels compared with diabetes history in the risk assessment of patients with acute myocardial infarction[J]. Am Heart J,2009,157(4):763-70.

[12]Lazaros G,Tsiachris D,Vlachopoulos C,et al. Distinct association of admission hyperglycemia with one-year adverse outcome in diabetic and non-diabetic patients with acute ST-elevation myocardial infarction[J]. Hellenic J Cardiol,2013,54(2):119-25.

[13]Naber CK,Mehta RH,Jünger C,et al. Impact of admission blood glucose on outcomes of nondiabetic patients with acute ST-elevation myocardial infarction (from the German Acute Coronary Syndromes[ACOS]Registry) [J]. Am J Cardiol,2009,103(5):583-7.

[14]Sanjuán R1,Nú ez J,Blasco ML,et al. Prognostic implications of stress hyperglycemia in acute ST elevation myocardial infarction.Prospective observational study[J]. Rev Esp Cardiol,2011,64(3):201-7.

[15]Cruz-Gonzalez I,Chia S,Raffel OC,et al. Hyperglycemia on admission predicts larger infarct size in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Diabetes Res Clin Pract,2010,88(1):97-102.

[16]Pres D,Gasior M,Strojek K,et al. Blood glucose level on admission determines in-hospital and long-term mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with percutaneous coronary intervention[J]. Kardiol Pol,2010, 68(7):743-51.

[17]Giraldez RR,Clare RM,Lopes RD,et al. Prevalence and clinical outcomes of undiagnosed diabetes mellitus and prediabetes among patients with high-risk non-ST-segment elevation acute coronary syndrome[J]. Am Heart J,2013,165(6):918-25.

[18]Hao Y,Lu Q,Tao L,et al. Admission hyperglycemia and adverse outcomes in diabetic and non-diabetic patients with non-ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Bmc Cardiovasc Disord, 2017,17(1):6.

[19]Savonitto S,Morici N,Cavallini C,et al. One-year mortality in elderly adults with non-ST-elevation acute coronary syndrome: effect of diabetic status and admission hyperglycemia[J]. J Am Geriatr Soc,2014,62(7):1297-303.

[20]D'Amico M,Marfella R,Nappo F,et al. High glucose induces ventricular instability and increases vasomotor tone in rats[J].Diabetologia, 2001, 44(4):464-70.

[21]Stanojevic D,Apostolovic S,Koracevic G,et al. Stress hyperglycemia as an indicator of in-hospital and 6 month prognosis in acute myocardial infarction and its correlation with endothelial dysfunction[C]. World Congress of Cardiology Scientific Sessions,2012:E861.

[22]Qiu C,Sui J,Zhang Q,et al. Relationship of Endothelial Cell-Specific Molecule 1 Level in Stress Hyperglycemia Patients With Acute STSegment Elevation Myocardial Infarction: A Pilot Study[J]. Angiology,2016, 67(9):829-34.

[23]Yang Z,Laubach VE,French BA,et al. Acute hyperglycemia enhances oxidative stress and exacerbates myocardial infarction by activating nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase during reperfusion[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2009,137(3):723-9.

[24]Kitano D,Takayama T,Nagashima K,et al. A comparative study of time-specific oxidative stress after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus[J]. Bmc Cardiovascular Disorders,2016,16:102.

[25]Terlecki M,Bednarek A,Kawecka-Jaszcz K,et al. Acute hyperglycaemia and inflammation in patients with ST segment elevation myocardial infarction[J]. Kardiol Pol,2013,71(3):260-7.

[26]Ferroni P,Basili S,Falco A,et al. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus[J]. J Thromb Haemost,2004,2(8):1282-91.

[27]Jensen CJ,Eberle HC,Nassenstein K,et al. Impact of hyperglycemia at admission in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction as assessed by contrast-enhanced MRI[J]. Clin Res Cardiol,2011,100(8):649-59.

[28]Hamza O,Mokhtar OA,Azzouz A,et al. Relationship of hyperglycemia to the no-reflow phenomenon in ST-elevation myocardial infarction patients treated by primary percutaneous coronary intervention[J].Archives of Cardiovascular Diseases Supplements,2015,7(2):155.

[29]Hausenloy DJ,Yellon DM. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection[J]. Heart Fail Rev,2007,12(3-4):217-34.

[30]Strilka RJ,Stull MC,Clemens MS,et al. Simulation and qualitative analysis of glucose variability, mean glucose, and hypoglycemia after subcutaneous insulin therapy for stress hyperglycemia[J]. Theor Biol Med Model,2016,13(1):3.