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中藥穿心蓮為天然爵床科植物穿心蓮的干燥部分，具有祛熱解毒、消炎止痛之功效。穿心蓮內酯是穿心蓮的主要有效成分之一，具有解熱、抗病原微生物、抗炎抗菌、抗心血管疾病、抗腫瘤、抗生育、抗蛇毒、保肝利膽、抗氧化和增強免疫等多種作用。對細菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽為天然抗生素藥物。由于其難溶于水，通常僅能口服給藥，但口服生物利用度極低，味苦，口服時極易致嘔吐，病人使用的順從性差[1]。目前應用于臨床的口服品種有穿心蓮內酯分散片、穿心蓮內酯滴丸、穿心蓮內酯膠囊等，注射品種有喜炎平、炎琥寧、穿琥寧等，利用在分子結構中引入親水基團以增加水溶性以達到注射給藥的目的[2]。本研究就穿心蓮內酯的藥理作用及臨床應用做一綜述。

1 解 熱

穿心蓮內酯擁有降低和減緩肺炎雙球菌和溶血性乙型鏈球菌所引起的體溫升高作用。對于傷寒、副傷寒菌苗所引起發(fā)熱家兔或者由2，4-二硝基苯酚所致的發(fā)熱大鼠具有一定的解熱效果，對同時感染肺炎雙球菌和溶血性鏈球菌培養(yǎng)物所致的發(fā)熱家兔有減低體溫上升時間、降低體溫上升程度作用。臨床上穿琥寧注射液通過抑制下丘腦中前列腺系E2(PGE2)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量增高而發(fā)揮解熱作用[3]。徐志勇等[4]試驗表明，穿心蓮軟膠囊高、中劑量可延遲家兔發(fā)熱；穿心蓮軟膠囊高、中劑量可使啤酒酵母導致的大鼠直腸溫度升高減低。陳炯華等[5]通過30例上呼吸道感染臨床案例得出，穿心蓮內酯片對內毒素所致的發(fā)熱及呼吸道感染發(fā)熱均有良好的解熱作用。

2 抗病原微生物

臨床研究表明，穿琥寧注射液在治療呼吸道病毒感染疾病方面療效顯著，是一種有效的可以標本兼治的抗病毒感染的中藥注射劑。穿心蓮內酯對香港病毒(HKV)、埃博拉病毒(EBOV)和呼吸道合胞病毒(RSV)均具有拮抗作用。穿心蓮內酯琥珀酸衍生物能抑制弗林蛋白酶作用的香港病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒包膜表面糖基蛋白熒光肽的裂解[6]，阻止病毒進入細胞，對細胞起保護效果。另外，廖世煌[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用病毒凈滴眼液(含0.5%精制穿心蓮內酯)點眼，對單純皰疹病毒Ⅰ型及腺病毒7型有殺滅作用。Panraksa等[8]認為在兩個細胞系(HepG2和HeLa)中，穿心蓮內酯顯示出對登革病毒(DENV)血清型2的抗病毒活性，同時在一個細胞系(HepG2)中評估穿心蓮內酯針對DENV4的活性效應。結果顯示穿心蓮內酯在兩種細胞系中均具有明顯的抗DENV活性效果，還能減少細胞感染和病毒輸出的程度。穿心蓮內酯的活性在感染后的階段出現(xiàn)。這些結果表明穿心蓮內酯具有進一步發(fā)展作為登革熱病毒感染的抗病毒劑的潛力。

3 抗 炎

穿心蓮內酯在體內外都具有良好的抗炎效果。Luvone等[9]認為，一氧化氮(NO)與急慢性炎癥的發(fā)生均相關。穿心蓮內酯能夠明顯下調脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞RAW264．7中炎癥因子NO、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6的表達，從而抑制炎癥反應。通過穿心蓮內酯處理，小鼠體內免疫應答如對胸腺依賴性抗原的抗體應答和遲發(fā)型超敏反應顯著降低。在干擾實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)作方面，穿心蓮內酯抑制T細胞活化的能力，能夠通過降低針對髓磷脂抗原的T細胞和抗體應答而顯著減少小鼠中的EAE癥狀。穿心蓮內酯能夠有效地阻止T細胞在體內外的活化，這可能是干擾有害的T細胞反應的結果[10]。李明等[11]從脂多糖刺激的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯發(fā)揮其抗炎作用，抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達，從而減少前列腺素E2(PEG2)炎性因子的產生。在炎性反應中，炎性反應發(fā)展的重要過程是黏附分子表達的上調及內皮白細胞黏附的上升。穿心蓮內酯可以下調TNF-α誘導的細胞間黏附分子(ICAM-1)和E-選擇素的表達，從而抑制內皮單核細胞的黏附[12-13]。細胞因子與受體在炎癥反應過程中起著關鍵作用，穿心蓮內酯以抑制細胞因子的釋放來達到其部分抗炎作用。田風勝等[14]認為穿心蓮內酯通過抑制血管間黏附分子-1(VCAM-1)和ICAM-1的表達，以達到其對糖尿病性動脈硬化的預防作用，實驗表明糖尿病大鼠中峰值血糖和曲線下面積顯著降低[15]。穿心蓮內酯還能清除由內毒素和細胞因子所導致的中性粒細胞的腹膜沉積，削弱感染性休克的發(fā)生，并且預防體內過敏性肺部炎癥的產生[16]。凌芳等[17]研究顯示，穿心蓮內酯能減少氣道炎癥因子TNF-α和IL-6的分泌，進而減弱大鼠慢性支氣管炎的氣道炎癥。Iruretagoyena等[18]認為通過至少部分調節(jié)直接蛋白激酶C(PKC)依賴性途徑來預防活性氧(ROS)產生可以賦予穿心蓮內酯下調中性粒細胞黏附和轉移所必需的細胞黏附分子-1(MAC-1)表達能力?？诜┬纳弮弱ワ@著減弱來自C-C和C-X-C亞家族的小鼠皮層趨化因子水平，并且有效地激活轉錄因子NF-2相關因子2(Nrf2)，也上調原發(fā)星形膠質細胞中的血紅素加氧酶1(HO-1)表達，表明穿心蓮內酯可用作神經炎癥疾病的治療劑，特別是那些以趨化因子調節(jié)異常所導致的神經炎癥疾病[19-20]。

4 抗 菌

穿心蓮內酯的抗菌作用明顯，并對多種細菌感染都具有良好的效果。由于抗生素的廣泛使用產生了較多的耐藥菌株，并且抗生素的副作用較大，因而以穿心蓮內酯作為抗菌藥物的研究開發(fā)具有良好的開發(fā)應用前景。程惠娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內酯抗綠膿桿菌(paeruginosa)生物被膜效果良好，與阿奇霉素具有協(xié)同抗菌的作用，因此，臨床上聯(lián)合使用可減量增效，減輕藥物的不良反應，且穿心蓮內酯的綜合作用效果優(yōu)于阿奇霉素。李洪濤等[22]研究表明穿心蓮內酯對銅綠假單胞菌具有群感效應抑制劑樣作用。秦倩倩等[23]研究提示，穿心蓮內酯可以通過促進吞噬細胞的功能展現(xiàn)其抗感染作用，即調節(jié)機體非特異性免疫功能。Fu等[24]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內酯能有效治療由丙酸桿菌所引起的痤瘡，其實驗研究表明穿心蓮內酯通過抑制炎癥因子的釋放，產生對痤瘡的治療效果，因此可作為針對痤瘡的化妝用品有效組分之一。汪長中等[25-26]研究穿心蓮內酯對體外白念珠菌生物膜的影響，研究結果顯示穿心蓮內酯抗白念珠菌生物膜效果顯著，并且對人體組織細胞毒性低，還可使白念珠菌生物膜細胞凋亡，并通過凋亡方式來干預白念珠菌生物膜分散細胞。

5 治療心血管疾病

穿心蓮內酯具有抗心肌缺血、抗缺血-再灌注損傷、抗血小板聚集、保護血管內皮細胞、調脂降壓、抗動脈粥樣硬化以及預防血管形成術后再狹窄以及改善血液流變性等作用[27-29]。穿心蓮內酯能抑制生長因子減少，通過活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3 /Akt)通路引起人臍靜脈內皮細胞的死亡[30]。穿心蓮內酯明顯抑制凝血酶誘導的血小板聚集，可能與減弱血小板的活性，抑制細胞外信導調節(jié)激酶(ERK1/2)通道有關[31]。鄭敏等[32]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯能增加腦缺血-再灌注時海馬組織谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶活性，并降低脂質過氧化產物丙二醛含量，從而使機體的抗氧化能力提高，減弱腦缺血-再灌注損傷。Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯可以使人臍靜脈內皮細胞HUVES-VCs中通過激活Akt-Bcl-2相關凋亡啟動因子(BAD)通路產生抗凋亡作用，表明穿心蓮內酯可作為一種動脈粥樣硬化的治療劑備選使用。黃雪君等[33]通過實驗證明，穿心蓮內酯能改善高血脂新西蘭兔的血脂水平，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量明顯上升，血清總膽固醇(TC)含量明顯降低。黃志華等[34-35]通過觀察穿心蓮內酯對異丙腎上腺素所致大鼠心肌肥厚發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內酯對大鼠心肌肥厚具有保護作用，其作用機制與提高大鼠的抗氧化能力相關。王玉玖等[36]研究發(fā)現(xiàn)，核轉錄因子-κB(NF-κB)抑制劑穿心蓮內酯可以準確地削弱組織因子的下游分子Fibrin的聚集作用，從而減弱深靜脈血栓形成的可能性。陸賓等[37]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內酯能夠抑制由堿性成纖維生長因子誘導的血管新生，提示穿心蓮內酯在血管新生相關疾病中可能具有一定的使用價值。

6 抗腫瘤

腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子亞家族的重要成員，在癌癥治療中具有巨大的潛力，實驗顯示用穿心蓮內酯做預處理可以使各種人類癌癥細胞系TRAIL誘導的細胞凋亡顯著增強，包括TRAIL抗性細胞[38]。這是通過死亡受體4(DR4)的轉錄上調實現(xiàn)的。同時發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因p53在腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體受體(DR4)轉錄激活中發(fā)揮重要作用。穿心蓮內酯能夠通過增加的p53磷酸化和蛋白質穩(wěn)定化來激活p53，這是由增強的活性氧產生和隨后的c-Jun NH 2 - 末端激酶活化介導的過程。用抗氧化劑(N-乙酰半胱氨酸)或c-Jun NH 2 - 末端激酶抑制劑(SP600125)做預處理可以有效地阻止穿心蓮內酯誘導的p53激活和DR4上調，并最終阻斷穿心蓮內酯誘導的對TRAIL誘導凋亡的敏感性，顯示出穿心蓮內酯的新型抗癌作用，并支持其在癌癥治療中克服TRAIL抗性的潛在應用。孫振華等[39-40]研究表明，蓮必治注射液(穿心蓮內酯與硫酸氫鈉制備)在體外研究與動物實驗中均表現(xiàn)出對胃癌、肝癌、肺癌以及乳腺癌等明顯的抗癌作用，它的單體制劑與化療制劑環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用能夠使人鼻咽癌細胞和淋巴細胞白血病的生長抑制。穿心蓮內酯可以改變非編碼單蓮RNA分子(miRNAs)譜和下游信號的表達，這將有助于其抑制肝癌腫瘤發(fā)展[41]。王新楊等[42]報道穿心蓮內酯抗前列腺癌作用類似于順鉑，抗乳腺癌效果類似于紫杉醇，但是其毒性卻比這兩者低很多。實驗研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內酯顯示出對MDA-MB-231乳腺癌細胞的抑制作用呈現(xiàn)增殖時間和濃度的依賴性，但是該處理不影響正常的乳腺上皮細胞[43]。穿心蓮內酯在低濃度時即具有抗黑色素瘤的作用，并有抗結腸癌的作用，對腫瘤細胞有細胞毒性作用，還有潛在的誘導白血病細胞分化的功能[44-46]。Banerjee等[47]使用T84、HCT116和COLO 205結腸癌細胞系得到結論：相關的內質網(ER)應激通過激活促凋亡的GRP-78 / IRE-1 / XBP-1 / CHOP信號通路以促進細胞凋亡。穿心蓮內酯可誘導前列腺癌PC-3細胞凋亡，所以具有抗前列腺癌的作用[48]。以上研究顯示出穿心蓮內酯在體內、體外均有抑制多種腫瘤增殖和誘導分化的作用，在治療腫瘤方面展現(xiàn)了誘人的發(fā)展前景。

7 抗生育

穿心蓮注射液對小鼠有顯著的抗著床和抗早、中、晚妊娠作用，臨床上對(4～6)個月的孕婦引產成功率為96%，且穿心蓮煎劑采用多種給藥方法均展現(xiàn)出終止妊娠的效果[49]。穿心蓮內酯丁二酸單醋鈉鹽對人早期妊娠胎盤絨毛有明顯損害[50]。穿心蓮內酯對男性精子的形成也有影響，動物實驗顯示給予穿心蓮內酯后精子運動性降低，精子數(shù)減少；輸精管內精子大多分化不完全，輸精管上皮完全破壞[51]。因此，建議準備生育的夫婦和孕期的婦女不要使用含穿心蓮內酯的藥物。同時，以穿心蓮內酯作為避孕藥進行開發(fā)具有良好前景。

8 其 他

穿心蓮內酯還具有保肝利膽、治療子宮內膜異位癥、免疫調節(jié)作用、對放射性肺損傷的保護作用、緩解小鼠腹瀉及治療肥胖，穿心蓮內酯通過抑制蛋白激酶A(PKA)-環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)介導的轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白β(C /EBPβ)表達以及C /EBPβ轉錄活性而具有有效的抗肥胖作用，其停止有給分裂克隆擴增(MCE)進展并減弱C /EBPα和過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)γ表達等作用，抑制小鼠胚胎成纖維細胞(前脂肪)(3T3 L1)前脂肪細胞增殖[52-53]。

9 結 語

目前，對于穿心蓮內酯的研究已經從抗炎抗菌方面逐漸延伸到了抗腫瘤、治療心血管疾病等多個方面，對多個關鍵的病理生理環(huán)節(jié)都具有作用。但是，穿心蓮內酯直接的作用靶點和機制尚未完全闡釋清楚，這需要更多的實驗研究跟進。穿心蓮內酯在穿心蓮中含量較高，資源廣泛且毒副作用小，隨著研究的深入穿心蓮內酯必將顯現(xiàn)出更廣闊的開發(fā)應用前景。