摘 要 Alzheimers disease是生活中最為常見(jiàn)的老年癡呆癥狀，尤其是近些年來(lái)，患者人數(shù)在不斷的攀升，給社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)，然而目前的醫(yī)學(xué)研究人員并不清楚其發(fā)病機(jī)制。本文所使用的數(shù)據(jù)來(lái)自于NCBIgene數(shù)據(jù)庫(kù)、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)院開(kāi)發(fā)的TransmiR（http：//cmbi.bjmu.edu.cn/transmir）數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)平臺(tái)。本文采用文本挖掘的方法首先從相關(guān)已知數(shù)據(jù)庫(kù)中搜集了與病癥有關(guān)的異常表達(dá)數(shù)據(jù)和相關(guān)表達(dá)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了數(shù)據(jù)整理，通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，最后構(gòu)建了阿爾默海茨病的異常表達(dá)網(wǎng)絡(luò)以及相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。

【關(guān)鍵詞】阿爾默海茨病 文本挖掘 老年癡呆 miRNA 轉(zhuǎn)錄因子

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱(chēng)早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱(chēng)老年性癡呆。如今，阿爾茨海默病已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，由于人口老齡化情況嚴(yán)重，使得阿爾茨海默病的發(fā)病率和患者人數(shù)成倍增加。據(jù)當(dāng)前數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)阿爾茨海默病患者大概有三千多萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茨海默病患者是現(xiàn)在人數(shù)的三倍還要多。這些都給我國(guó)社會(huì)的發(fā)展帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，如何有效的對(duì)其預(yù)防和治療，成為我國(guó)面臨重要的健康問(wèn)題。由于近年來(lái)，科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，使得網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)上也得到了廣泛的應(yīng)用，因此本文就利用計(jì)算方法構(gòu)建阿爾茨海默病差異表達(dá)網(wǎng)絡(luò)以及相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，并從中挖掘隱藏的miRNA與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)信息。

1 數(shù)據(jù)搜集

文中的基因數(shù)據(jù)來(lái)自DisGeNET （v4.0） ，MalaCards，Phenopeda和PubMed （http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed） 數(shù)據(jù)庫(kù)。miRNA數(shù)據(jù)來(lái)自HMDD （v2.0） ，miR2Disease，PhenomiR和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。轉(zhuǎn)錄因子-miRNA數(shù)據(jù)來(lái)自TransmiR（version 1.2）數(shù)據(jù)庫(kù)。轉(zhuǎn)錄因子-基因數(shù)據(jù)來(lái)自TRANSFAC （v 11.4）和ORegAnno數(shù)據(jù)庫(kù)。miRNA宿主基因來(lái)自National Center for Biotechnology Information （NCBI） （http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）數(shù)據(jù)庫(kù)。miRNA-基因數(shù)據(jù)來(lái)自Tarbase（v 7.0） ，miRTarBase （v 6）和miRecords （v 4）數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

試驗(yàn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)包括以下幾種：轉(zhuǎn)錄因子miRNA（TFs→miRNAs），轉(zhuǎn)錄因子基因（TFs→genes），miRNA基因（miRNAs→genes），miRNA（miRNA）以及宿主基因（host gene）。本文就是通過(guò)這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)構(gòu)造的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA的聯(lián)合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)稱(chēng)為試驗(yàn)認(rèn)證調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

文章在轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)以及試驗(yàn)認(rèn)證調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上構(gòu)造了阿爾茨海默病的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。首先將節(jié)點(diǎn)映射到認(rèn)證網(wǎng)絡(luò)中，其次提取出相關(guān)聯(lián)的認(rèn)證數(shù)據(jù)來(lái)構(gòu)造一個(gè)相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，最后結(jié)合網(wǎng)絡(luò)和其他沒(méi)有出現(xiàn)在上述網(wǎng)絡(luò)中的轉(zhuǎn)錄因子、基因和miRNA一起構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

繼續(xù)使用相似的方法構(gòu)造了阿爾茨海默病的異常表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。把異常數(shù)據(jù)（阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因）映射到認(rèn)證網(wǎng)絡(luò)中，從而提取出試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)構(gòu)建異常表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)，最后也是結(jié)合網(wǎng)絡(luò)以及其他沒(méi)有出現(xiàn)在此網(wǎng)絡(luò)中的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和基因再構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。本文中使用cytoscape軟件把網(wǎng)絡(luò)可視化。

3 相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

如圖1所示為阿爾茨海默病的相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。其中包括了異常調(diào)節(jié)和非異常調(diào)節(jié)元素，顯然，相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)包括了異常網(wǎng)絡(luò)。試驗(yàn)結(jié)果顯示14個(gè)宿主基因沒(méi)有差異表達(dá)，它們有可能參與了阿爾茨海默病的相關(guān)過(guò)程。異常網(wǎng)絡(luò)在一定程度上揭示了阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。相關(guān)網(wǎng)絡(luò)不僅可以在一定程度上顯示出阿爾茨海默病出現(xiàn)的調(diào)控機(jī)制，還可以說(shuō)明該病癥的預(yù)防和治療策略。

圖1為阿爾茨海默病相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。紅色節(jié)點(diǎn)代表差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因；藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表非差異表達(dá)以相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因；白色代表miRNA的宿主基因；圓型代表靶基因；三角形代表轉(zhuǎn)錄因子；園矩形代表宿主基因；菱形代表miRNA。

本文手動(dòng)從阿爾茨海默病的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中提取關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)基序。其中由阿爾茨海默病的相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的宿主基因、miRNA和靶基因組成的共有10種關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)基序。其中包括反饋環(huán)基序，此基序是癌癥關(guān)鍵調(diào)控基序。異常表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中包含了45個(gè)3節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)基序，15個(gè)4節(jié)點(diǎn)基序以及26個(gè)反饋環(huán)基序。而相關(guān)表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中包含75個(gè)3節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)基序，75個(gè)4節(jié)點(diǎn)基序，31個(gè)反饋環(huán)基序。

4 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

最后獲得了38個(gè)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子。其中轉(zhuǎn)錄因子E2F1，NFKB1 和E2F4是異常表達(dá)基因，TCF3 和非異常表達(dá)基因有關(guān)。圖二顯示出4種轉(zhuǎn)錄因子在阿爾茨海默病的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)控關(guān)系。E2F1 在57個(gè)靶基因之間調(diào)節(jié)，其中13個(gè)基因是異常表達(dá)的，其他的都是非異常表達(dá)。E2F1 在10個(gè)miRNA之間調(diào)節(jié)，其中9個(gè)miRNA為異常表達(dá)，1個(gè)miRNA非異常表達(dá)。與此同時(shí)，5個(gè)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)E2F1 ，6個(gè)miRNA也指向了E2F1 。E2F1 的靶基因和這些miRNA構(gòu)成了38個(gè)反饋環(huán)和6個(gè)前饋環(huán)。E2F4在79個(gè)靶基因之間調(diào)節(jié)，其中21個(gè)基因是差異表達(dá)，其他的基因都是非差異表達(dá)，與此同時(shí)SMARCA4 調(diào)節(jié)了E2F4。NFKB1調(diào)節(jié)了8個(gè)miRNA，它們都是差異表達(dá)，5個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（E2F1， E2F4， GATA2，RBL2 and SMARCA4）調(diào)節(jié)NFKB1，9個(gè)miRNA調(diào)節(jié)NFKB1，NFKB1的靶基因和6個(gè)miRNA構(gòu)成了6個(gè)反饋環(huán)。TCF3調(diào)節(jié)3個(gè)靶基因（GLI1， VPREB1 and NR0B2），它們都是非差異表達(dá)，4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（E2F1， E2F4， RBL2 and SMARCA4）調(diào)節(jié)TCF3，2個(gè)miRNA（miR-145 and miR-17）調(diào)節(jié)TCF3。endprint

圖2為阿爾茨海默病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中E2F1，NFKB1， E2F4 and TCF3的調(diào)節(jié)關(guān)系圖。紅色節(jié)點(diǎn)代表差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因，藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表非差異表達(dá)以及相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和靶基因，圓形代表靶基因，三角形代表轉(zhuǎn)錄因子，菱形代表miRNA。

5 結(jié)論

醫(yī)學(xué)工作者通過(guò)多次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)一些與阿爾茨默病有關(guān)的基因和miRNA，根據(jù)大量的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨默病的發(fā)生不是由單一的或者幾個(gè)基因和miRNA造成的。我們可以知道，基因和miRNA可以相互調(diào)控，建立調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，可以將它們之間的控制關(guān)系清晰的展現(xiàn)出來(lái)。轉(zhuǎn)錄因子，miRNA還有宿主基因都在疾病中占據(jù)重要的作用它們可以共同合作調(diào)控基因表達(dá)。

參考文獻(xiàn)

[1]Xiao F1，Zuo Z，Cai G，et al. miRecords： an integrated resource for microRNA-target interactions [J]. Nucleic Acids Res，2009，37（Database issue）：D105-D110.

[2]Havelange V，Stauffer N，Heaphy CC， et al.Functional implications of microRNAs in acute myeloid leukemia by integrating microRNA and messenger RNA expression profiling [J].Cancer，2011，117（20）：4696-4706.

[3]劉靜，抑癌基因p14ARF對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期及凋亡的影響機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（35）.

[4]蘇乃芳，轉(zhuǎn)錄因子和microRNA組成的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析[D].北京：北京大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，2013.

[5]Dohi O1，Yasui K，Gen Y，et al. Epigenetic silencing of miR-335 and its host gene MEST in hepatocellular carcinoma [J].Int J Oncol，2013，42（02）：411-418.

[6]Shannon P，Markiel A，Ozier O，Baliga NS，Wang JT，Ramage D，Amin N， Schwikowski B，IdekerT.Cytoscape：a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks.Genome Research 2003 Nov；13（11）：2498-504.

作者簡(jiǎn)介

邢翀（1980-），女，吉林省長(zhǎng)春市人。吉林大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士畢業(yè)，副教授。研究方向?yàn)橹悄苡?jì)算。

作者單位

長(zhǎng)春金融高等專(zhuān)科學(xué)校信息技術(shù)學(xué)院 吉林省長(zhǎng)春市 130028endprint