袁越

任何一種自然現(xiàn)象，如果你無法測量它，那你就無法研究它，衰老自然不會例外。事實上，衰老的測量本身就是最好的研究方式，只有先搞清楚如何測量衰老，才能弄清衰老的本質(zhì)。

測不出的年齡

假如你是一名邊境警察，有一天你抓到了一個非法移民。按照你國法律，如果他年齡不滿18歲的話可以申請避難，否則就要遞解出境，可他身上沒有搜出任何能夠證明年齡的文件，你會怎么辦呢？

你很可能會求助于科學家。如今科學技術(shù)這么發(fā)達，我們已經(jīng)能夠從一個人的血液和DNA判斷出他的民族成分、身體狀況、飲食習慣甚至工作性質(zhì)等等很多細節(jié)，像年齡這樣的基本問題應(yīng)該很容易解決吧？

可惜你錯了，年齡還真的不好猜。目前有一部分國家的移民局采用的是智齒法，即通過X光掃描判斷智齒的發(fā)育情況，以此來推斷年齡。但是，新的研究表明，智齒的發(fā)育速度并不均衡，速度快的15歲便發(fā)育完成了，速度慢的則可能拖到25歲，依靠這個方法來判斷年齡非常不可靠。

還有一部分國家是依靠骨齡來判斷年齡的，但研究發(fā)現(xiàn)這個方法同樣存在誤差，一個15歲的少年很可能已經(jīng)具備了成年人的骨骼形態(tài)，但也有人直到25歲后骨骼才發(fā)育完成，如果僅僅依靠骨齡法來判斷一個人是否年滿18歲的話，最多可能有三分之一的可能性會判斷失誤。

還有什么更準確的辦法嗎？很遺憾地告訴你，沒有了。

你可能會感到迷惑，為什么年齡這么簡單的事情居然這么難測呢？這個問題也許應(yīng)該反過來問，為什么年齡會給人以一種很容易測的感覺呢？答案很可能和樹的年輪有關(guān)。這是個幾乎所有人都知道的測年法，估計每個小學自然課的老師都教過。與此類似的還有貝殼測年法，只要數(shù)一數(shù)貝殼上的花紋就能準確地判斷出它的年齡了。

這兩個例子有兩個共同特征，一是這兩種生物的生長速度都和季節(jié)更替有很強的相關(guān)性，換句話說就是靠天吃飯，只有這樣才會在身體上留下關(guān)于歲月的印跡；二是這兩種生物的身體都是堅硬的固體，這才能把生長速度的變化永久地保留下來。這兩個特征在人類身上是不存在的，一來人類是高等動物，我們的生活狀態(tài)早就和季節(jié)沒有太大關(guān)系了，完全取決于自身，這是人類進步的標志；二來人類的身體是活的，每時每刻都在更新，任何印跡都很難永久地保留下來，所以說人的年齡是很難測量的，這件事一點也不奇怪。

這里所說的年齡指的是時間年齡（Chronological Age），也可稱之為絕對年齡，真正的科學家其實并不關(guān)心絕對年齡，畢竟大部分人都有身份證。他們關(guān)心的是生物年齡（Biological Age），可以近似地將其理解為衰老的程度。如果生物年齡能被及時準確地測出來，那么長壽和衰老的問題也就迎刃而解了。

先說長壽。長壽藥為什么研究不出來？最大的原因就是科研人員等不起。你想，如果你的目標是開發(fā)長壽藥，那么按照現(xiàn)有的新藥審批制度，你必須找到很多志愿者，起碼從中年開始就讓他們吃你的藥，然后一直等到他們?nèi)ナ罏橹?，只有這樣才能知道這種藥和對照組相比到底有沒有效。這種臨床試驗沒人做得起，起碼在目前的新藥研發(fā)架構(gòu)中是不可能成為現(xiàn)實的。

再說衰老。抗衰老藥物研發(fā)同樣存在因終點不明確導致時間過長的問題，像上一篇文章提到的那個二甲雙胍TAME試驗就至少需要等5年才能看到結(jié)果，而且還是一個間接結(jié)果。要知道，目前絕大部分新藥的臨床試驗都是在3個月內(nèi)完成的，像這種需要持續(xù)5年以上的臨床試驗幾乎是不可能的。

想象一下，如果有人發(fā)明出一種可以隨時測量，準確度又相當高的生物年齡測量法，以上問題就迎刃而解了。你想開發(fā)一種抗衰老藥嗎？只要找人來試吃一下，三個月后再測一下生物年齡，和對照組一比，就能知道這個藥管不管用了。

各位讀者千萬別小看這些方法論上的細節(jié)，很多看上去沒那么難的問題，最終都是因為找不到合適的實驗方法而成為難解之謎。事實上，美國FDA之所以始終不認為衰老是一種病，個中原因與其說是科學層面的不認同，不如說是技術(shù)層面的不現(xiàn)實。你想，如果始終找不到測量衰老的有效方法，那就不可能按照現(xiàn)有的新藥審批原則和標準來批準任何抗衰老藥物。也就是說，除非FDA修改現(xiàn)有的新藥審批框架，否則沒有任何一種抗衰老藥能夠通過審批。美國FDA不傻，不可能去做這樣一件注定將會吃力不討好的事情。

于是，抗衰老研究領(lǐng)域有不少研究者的主攻方向就是如何測量衰老。從某種意義上說，這才是問題的關(guān)鍵所在。

目前醫(yī)院里已經(jīng)有一套測量老年人衰老程度的方法，主要內(nèi)容包括測量步頻、握力和起立速度等等。這套方法測的只是運動系統(tǒng)虛弱程度，但人的衰老是多方面的，絕不僅僅是“虛弱”這兩個字就可以概括的，再加上這幾項指標的精確度都不高，只能作為參考，無法用于臨床試驗。

還有一些準確度較高的生化指標也可以用來測量衰老程度，比如血壓、血糖、靜態(tài)耗氧量和膽固醇水平等等，但這些指標也僅僅反映了循環(huán)系統(tǒng)和新陳代謝機能的衰老程度，仍然很不全面。

于是，很多人想到了DNA，似乎只有DNA這個生命的總指揮官才有可能準確地反映出一個人的真實年齡到底有多大。

看似完美的端粒理論

接下來的這個故事，要從法國醫(yī)生艾里克西斯·卡萊爾（Alexis Carrel）講起，他發(fā)明了血管縫合術(shù)，使得器官移植成為可能。因為這項偉大的發(fā)明，他獲得了1912年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

獲獎之后，卡萊爾的興趣轉(zhuǎn)移到體外細胞培養(yǎng)上來。他很想知道在試管里培養(yǎng)的脊椎動物體細胞到底能活多久，于是他從1912年開始培養(yǎng)小雞的成纖維細胞，不但定時更換營養(yǎng)液，而且還要按時移除多余的細胞。這個實驗一直做到1944年他去世為止，此后他的助手又接著做了兩年，直到1946年才停止，時間跨度早已超過了一只雞的正常壽命。在這34年的時間里，這群細胞一直在不停地分裂繁殖，似乎永遠不會停歇。于是后人得出結(jié)論說，每一個脊椎動物的體細胞單獨拿出來都是可以永生的，衰老是發(fā)生在更高層面的事情。

這期間也有很多人試圖重復這個實驗，但都失敗了。不過他們本能地懷疑自己的實驗操作技術(shù)不好，或者營養(yǎng)液配方有問題，畢竟卡萊爾是諾貝爾獎獲得者，不太可能出錯。

60年代初期，一個名叫倫納德·海佛烈克（Leonard Hayflick）的美國細胞生物學家遇到了同樣的難題，他在實驗室里培養(yǎng)的人體細胞過一段時間就會停止分裂，無論怎么處理都不行。和其他人不同的是，海佛烈克沒有迷信權(quán)威，而是親自設(shè)計了一系列精巧的實驗，證明卡萊爾的實驗結(jié)果有可能是誤差導致的（比如營養(yǎng)液里混入了新鮮細胞），甚至干脆就是造假，他的那套細胞永生理論是不正確的，正常的脊椎動物體細胞存在分裂上限，后人將這個上限命名為海佛烈克極限（Hayflick Limit）。

后續(xù)實驗證明，不同脊椎動物的海佛烈克極限都不一樣，人體細胞的上限大約為40～60代，再也多不了了。這個計數(shù)是從受精卵開始算起的，也就是說，如果從年輕人身上取出來的細胞，在培養(yǎng)皿里活的時間就會更長一些。相反，從老年人身體里取出來的細胞就會死得更早，仿佛細胞內(nèi)部有一個生命時鐘，從一生下來就開始不停地走，直到大限將至。

這個發(fā)現(xiàn)讓研究衰老的學者們大吃一驚，他們意識到此前的假設(shè)完全錯了，衰老并不是高級層面的事情，而是從細胞本身就開始了。于是大家迅速調(diào)轉(zhuǎn)了方向，把研究重點放在了細胞上，一場發(fā)現(xiàn)生命時鐘的競賽開始了。

最終取得勝利的是一個名叫伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）的澳大利亞生物學家，她發(fā)現(xiàn)海佛烈克極限存在的原因是染色體上的一個叫作端粒（Telomere）的東西。原來，DNA分子的復制需要用到DNA合成酶，這種酶有個致命的缺點，使得染色體無法百分百地被復制到下一代，而是每次都會剩下那么一小段復制不了。這樣一來，每一次細胞分裂都會丟失一部分信息，長此以往肯定是不行的，于是大自然進化出了這個名叫端粒的東西，解決了這個難題。

雖然名字里有個“?！弊郑鋵嵾@玩意兒就是位于染色體末端的一小段DNA而已。但這段DNA基本上就是一大堆重復序列，不攜帶任何信息，它唯一的功能就是成為DNA合成酶的“抓手”，每次復制時丟掉的那一小段DNA都是從端粒里丟出去的，這樣就不會影響有用信息的傳遞了。

經(jīng)常有人將染色體比作鞋帶，將端粒比作鞋帶一端的那個堅硬的帶扣，這個比喻雖然不是很準確，但大體意思是對的。帶扣存在的目的就是保護鞋帶，一旦帶扣松了，鞋帶也就散了。同理，端粒的價值就是保護染色體，一旦端粒沒了，染色體也就散架了。兩者的不同之處在于，帶扣只要小心使用一般是不會壞的，但端粒的損傷卻無法避免。染色體每復制一次，端粒的長度一定會縮短一點點，直到用完為止。此時細胞就到達了海佛烈克極限，再也無法繼續(xù)分裂了，因為下一次分裂一定會丟失一部分有用信息，導致細胞死亡。

讀到這里也許有人會問，那干細胞是如何無限制地分裂下去的呢？這個問題同樣是被布萊克本博士解決的，她發(fā)現(xiàn)了端粒酶（Telomerase），能夠把缺失的端粒補齊。負責編碼這種酶的基因是人類基因組的一部分，任何一個細胞里都有一份拷貝，但是正常情況下人類體細胞中的端?；虿粫槐磉_，因此也就不會有端粒酶。只有受精卵和干細胞的端粒酶基因才是活躍的，因此也只有這兩類細胞的端粒能夠被及時地修復，保證它們可以一直分裂下去。

端粒和端粒酶的發(fā)現(xiàn)再一次震驚了衰老研究領(lǐng)域，大家都被這個簡單而又邏輯嚴密的理論體系迷住了，一致認為衰老的秘密即將大白于天下。很快，一大批研究結(jié)果出來了，端粒和衰老之間的聯(lián)系變得越來越清晰。比如，細胞的壽命和端粒長度幾乎成正比，如果通過轉(zhuǎn)基因方式培育出端粒較短的小鼠，那么它的壽命也會很短。再比如，端粒的縮短會誘發(fā)癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等很多老年病，甚至一個人年輕時受到的心靈創(chuàng)傷，易怒的性格，以及過高的工作和生活壓力等等，都會導致端粒長度縮短，從而縮短此人的壽命。還有，適當?shù)捏w育鍛煉會增加端粒的長度，從而延長壽命……

這一系列發(fā)現(xiàn)讓人激動不已，端粒迅速成為長壽研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞，吸引了大批科學家的關(guān)注。大家相信端粒長度可以成為測量衰老程度的絕佳指標，從此一個人的真實年齡就可以很容易地測出來了。2009年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎如期頒給了呼聲最高的布萊克本和另外兩位對端粒研究做出過貢獻的科學家，從此廣大老百姓也終于知道了這個秘密。大家都期盼著科學家們能夠發(fā)明出激活端粒酶的辦法，似乎只要這件事能成功，人類就可以長生不老了。

可惜的是，大家都高興得太早了。激活端粒酶確實可以讓細胞長生不老，但卻會誘發(fā)癌癥，得不償失。事實上，正常細胞之所以會發(fā)生癌變，就是因為這些細胞發(fā)生了基因變異，激活了原本一直沉睡著的端粒酶，從而讓自己具備了無限分裂的能力。

另外，隨著研究的進一步深入，端粒長度和年齡之間的關(guān)系也變得模糊起來，反面的案例越來越多。比如小鼠最多只能活三年，但小鼠細胞的端粒遠比人類的要長。再比如，父親年紀越大，生下來的孩子端粒就越長。這兩件事很難用端粒理論加以解釋，說明這個理論肯定有哪里不對。

這次我采訪了十幾位衰老領(lǐng)域的研究者，沒有一個人還在研究端粒，甚至沒有一個人主動提到“端?！边@個詞，端粒研究由盛轉(zhuǎn)衰的速度是如此之快，就連他們也感到非常驚訝。在我的追問下，大家一致認為端粒理論雖然聽上去簡單優(yōu)美，但毛病恰恰就出在“簡單”二字上。衰老是一個非常復雜的過程，每個組織或者器官的衰老程序都不一樣，不能期望用一個簡單的端粒理論來解釋一切。

最終的答案，似乎還得從DNA分子攜帶的信息中去尋找。

大數(shù)據(jù)抗衰老

我從洛杉磯出發(fā)一路向南，兩個小時后就來到了圣地亞哥（San Diego）。這是美國西部的第三大城市，和舊金山、波士頓、華盛頓特區(qū)一起并稱為美國四大生物技術(shù)基地。我的這次“人類長壽探秘之旅”的第三站就設(shè)在這里，我要訪問的是一家名為“人類長壽”（Human Longevity Inc.）的公司，我很想知道這家公司到底有何本事，竟然敢取這么大膽的名字。

這家公司成立于2014年，創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官就是大名鼎鼎的克雷格·溫特（Creig Venter）。他當年單槍匹馬挑戰(zhàn)全世界，最終和美國政府主導的“人類基因組計劃”戰(zhàn)成平手，雙方在同一時間共同頒布了第一個人類全基因組序列。之所以會有這個結(jié)果，就是因為當年只有溫特堅信“散彈槍測序法”（Shotgun Sequencing）要比當時流行的傳統(tǒng)基因測序法更加優(yōu)秀。其實這個散彈槍法需要計算機技術(shù)的強力支持，當年的電腦發(fā)展水平尚不具備這個能力。但溫特很有遠見，他預(yù)見到了電腦技術(shù)日后的飛速發(fā)展，等到美國政府意識到這一點時已經(jīng)太遲了。如今的基因組測序用的全都是散彈槍法，傳統(tǒng)測序法已經(jīng)被淘汰了，所以那場戰(zhàn)斗其實是溫特贏了。

這件事很能說明溫特的性格特征，那就是膽大、自信和果斷。

一戰(zhàn)成名之后，溫特又做了一件轟動世界的事。他用人工方法合成了一條DNA長鏈，將其導入去除了基因的細菌內(nèi)，把后者變成了一個全新的生命。這個實驗雖然必須依靠現(xiàn)成的細菌作為受體才能完成，但溫特堅稱這就是人造生命，因為他相信生命最本質(zhì)的特征是信息，而信息全部是由DNA分子所攜帶的，因此只要DNA是人造的，那么整個生命也就相當于是人造的。

完成這件壯舉之后，他成立了這家“人類長壽”公司，試圖把他在DNA測序方面積累的經(jīng)驗應(yīng)用于人類健康領(lǐng)域?；蛘咛子靡痪渌渍Z，他打算“知識變現(xiàn)”。我聯(lián)系了很長時間，終于獲得了這次寶貴的采訪機會。

這家公司的總部位于圣地亞哥的高新技術(shù)開發(fā)區(qū)，周圍清一色玻璃大樓，里面駐扎著一大堆各式各樣的高新技術(shù)公司，干什么的都有。采訪被安排在午飯時間，地點就在溫特的辦公室，因為他實在是太忙了。

“你來這兒之前采訪過其他什么人嗎？是否已經(jīng)和奧布雷·德格雷（Aubrey de Grey）和雷·庫茲韋爾（Ray Kurzweil）見過面？”這是溫特見到我后所說的第一句話。

“我采訪過巴克研究所和南加大老年學院，但沒采訪過你說的這兩個人?！蔽胰鐚嵒卮?。

“哦，那就好?！睖靥孛鏌o表情地回答，“這個行業(yè)里有很多瘋子，說過很多漂亮話，但那些話都是騙人的，不要信?！?/p>

溫特所說的德格雷是一位長壽狂人，他認為能夠活到1000歲的人已經(jīng)出生了。而這個庫茲韋爾是《奇點臨近》一書的作者，他認為腦機接口技術(shù)即將實現(xiàn)，人類將以這個方式獲得永生。

“將來永遠不會出現(xiàn)一種神奇的藥能讓人永生，所有這么宣傳的人都是為了騙錢。如果你想永生，唯一的辦法就是從現(xiàn)在開始做點有意義的事情?！睖靥亟又f道，“死亡是這個世界上唯一不可避免的事，但衰老不是，所以我們想做的事情就是延緩衰老，增加人類的健康壽命?！?/p>

我這次采訪到的所有科學家都是這么說的，但實現(xiàn)這個目標的方法各不相同，因為大家對于導致衰老的原因有不同的看法。溫特相信衰老是因為DNA復制差錯越積越多，以及修復差錯的能力越來越低，這兩個因素缺一不可。

“人體細胞里的DNA每時每刻都在復制，出錯是難免的，再加上很多環(huán)境因素也會導致DNA發(fā)生突變，比如一個人只要去海灘上曬會兒太陽，皮膚細胞就會發(fā)生4萬個基因突變?！睖靥卣f，“正常情況下，我們的DNA復制系統(tǒng)會修正一部分基因突變，我們的免疫系統(tǒng)也會清除剩下的突變細胞，問題不大，可一旦修復的速度趕不上突變的速度，衰老就出現(xiàn)了?！?/p>

目前市面上有很多基因檢測公司可以幫助用戶檢測自己的基因突變，但他們用的大都是芯片法，測的是已知的若干個常見突變位點。而且芯片法本身有技術(shù)缺陷，會出現(xiàn)很多假陽性和假陰性結(jié)果，不是很可靠。作為基因測序領(lǐng)域當之無愧的老大，溫特決定干脆測全基因組序列，他認為只有這樣才能獲得準確的數(shù)據(jù)。

“用我們的方法，平均每個人可以找出8000個獨特的基因突變?！睖靥匾贿吔乐髦我贿厡ξ医榻B說，“然后我們會把基因數(shù)據(jù)和這個人的生理數(shù)據(jù)進行對比，從中尋找規(guī)律，發(fā)現(xiàn)問題?！?/p>

溫特所說的生理數(shù)據(jù)可以簡單地理解為體檢。但是，作為一個凡事都要做到極致的人，溫特所說的體檢可不是簡單的測測血壓量量血糖那么簡單，而是包括了上百種生理指標的測量，以及全身核磁共振成像掃描（MRI）這樣高精尖的技術(shù)。后者相當昂貴，一般普通門診是不會提供的，想做的話只有到溫特這里來，當然價格也會很高。

“目前我們已經(jīng)有了5萬個客戶，這就相當于收集了5萬個病例，已經(jīng)可以從中得出一些有意思的結(jié)論了?！睖靥卣f，“當然這還很不夠，我的目標是積累100萬個病例，這樣分析起來才會更準確?！?/p>

溫特的思路其實和市面上其他幾家高端健康咨詢公司差不多，那就是通過基因測序找出每個人獨有的基因特征，再通過體檢了解這個人的身體狀況，最后把這兩套數(shù)據(jù)合在一起進行對比，從中找出規(guī)律。

這是一個非常經(jīng)典的相關(guān)性（而非因果性）研究，大數(shù)據(jù)分析是這類研究的命脈。數(shù)據(jù)量越大，得出的結(jié)論就越可靠?！拔覀円呀?jīng)可以通過收集到的這5萬個數(shù)據(jù)判斷出一個人的年齡了，誤差在10%以內(nèi)。”溫特說，“如此大規(guī)模的研究以前都是要有政府資金支持才能完成的，我們現(xiàn)在全憑向顧客收費就能做到這一點?！?/p>

這也是目前絕大多數(shù)基因檢測公司的生存之道，那就是一邊提供健康咨詢服務(wù)一邊收集顧客的基因數(shù)據(jù)，然后通過分析這些數(shù)據(jù)來尋找規(guī)律，以便進一步提高服務(wù)水平。這是個典型的正反饋模式，前途是很光明的，但這個模式要想運轉(zhuǎn)起來，前期一定要想辦法獲得客戶的信任。溫特選擇的是一種高投入高回報的模式，服務(wù)對象也定位于高收入群體，對于前期的要求就更高了，這種模式也只有像溫特這樣在行業(yè)里有良好口碑的人才能玩得起。

“別看我們公司的名字里有‘長壽這個詞，但我們不是一家專門研究衰老的公司。我們是一家實用性很強的公司，我們的目標就是治病，并通過治病來延長壽命。”溫特對我說，“如今50～74歲的美國男性當中，有40%的人活不到74歲。女性的這個比例是20%，但也太高了。這些人不是死于衰老，而是死于各種疾病。我們的目標就是通過DNA測序和體檢，判斷出一個人最大的危險來自哪里，然后給出建議，幫助他預(yù)防可能出現(xiàn)的疾病。要知道，如今50歲以上的人當中有2.5%的人體內(nèi)已經(jīng)有了足以致死的癌細胞，如果我們能預(yù)先發(fā)現(xiàn)它們的蹤跡，將其殺死在搖籃里，就能挽救這些人的生命?！?

溫特想通過自己的努力，徹底改變醫(yī)學的面貌。在他看來，傳統(tǒng)的醫(yī)學本質(zhì)上就是數(shù)據(jù)輔助下的臨床科學，但他相信未來的醫(yī)學將是臨床輔助下的數(shù)據(jù)科學。他要通過大數(shù)據(jù)來預(yù)防疾病，抗擊衰老，讓人活得更加健康。

甲基化生物鐘

溫特沒有詳細解釋這家公司是如何通過基因分析來判斷年齡的，但從他的描述可以大致猜出他們的思路，那就是把每個人的基因突變模式和這個人的實際年齡輸入電腦，借助計算機的力量尋找兩者之間可能存在的聯(lián)系，然后總結(jié)成規(guī)律。這是個非常典型的大數(shù)據(jù)應(yīng)用場景，全世界幾乎所有的生物統(tǒng)計學研究者都是這么做的，這其中就包括加州大學洛杉磯分校（UCLA）遺傳系教授史蒂夫·霍瓦茨（Steve Horvath）。他因為發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化生物鐘而成為近期衰老研究領(lǐng)域炙手可熱的人物，我專程去洛杉磯采訪了他。

霍瓦茨出生于德國法蘭克福，上中學的時候他就對長壽問題很感興趣，于是他在拿到了數(shù)學博士學位之后又去哈佛大學拿了個生物統(tǒng)計學博士學位，然后憑借這個學位在UCLA遺傳學系找到了一份工作，研究方向是疾病的遺傳標記物。這項研究其實和溫特所做的事情是類似的，都是試圖從海量的基因突變中尋找和某種疾病有關(guān)聯(lián)的標記，然后就可以反過來用基因突變預(yù)測疾病了。他嘗試過癌癥、心血管疾病、自閉癥和老年癡呆等幾乎所有的常見病，但是并沒有取得什么特別顯著的成就。

2006年他決定放棄單個疾病的研究，專攻衰老。“我越來越相信單個疾病并不能準確地反映衰老的程度，比如糖尿病確實是一種老年病，但很多其他因素也能導致糖尿病，所以糖尿病只是衰老的一種表象而已?！被敉叽膶ξ艺f，“我相信每個細胞內(nèi)的DNA分子上都會有一個普適的衰老時鐘，控制著這個細胞的衰老過程，這才是衰老的本質(zhì)所在?！?/p>

霍瓦茨和他手下的一名研究生一起把收集到的大量基因突變和年齡數(shù)據(jù)輸入電腦，從中尋找蛛絲馬跡，結(jié)果卻一無所獲，甚至差點讓這位學生畢不了業(yè)。經(jīng)過這番挫折，霍瓦茨得出結(jié)論，即使年齡和基因突變有關(guān)聯(lián)，肯定也是非常微弱的關(guān)聯(lián)，很容易淹沒在海量的基因數(shù)據(jù)之中。

2011年，霍瓦茨決定試試DNA甲基化（Methylation）。眾所周知，DNA是由ATGC這四種核苷酸首尾相連組成的長鏈，這四個字母的排列順序決定了不同基因之間的差別。但后人發(fā)現(xiàn)DNA分子上會有一些核苷酸被連上了一個甲基，這就是甲基化。通常情況下這個甲基會出現(xiàn)在CG位點上，即一個字母C后面緊跟著一個字母G的那個位置。人類基因組中大約有2800萬個這樣的位點，它們都是潛在的甲基化位點。常用的甲基化測量法只能測出其中的幾萬到幾十萬個位點，但這也已經(jīng)大大超出了普通人的研究能力。

經(jīng)過一番考量，霍瓦茨決定只選取其中的幾個和年齡關(guān)系似乎比較密切的位點，測出它們甲基化的比例，然后再看這個比例和年齡到底有何關(guān)系。比如他從某個組織或器官上取出100個細胞，先測A位點，有35個被甲基化了，65個沒有，那就把A位點記為0.35，然后再測B位點，得出一個比例數(shù)值，依次類推。然后他把這些比例數(shù)值合在一起，再和年齡相比較，看看能否找出兩者的關(guān)聯(lián)。

這里面的年齡數(shù)值可以用受試者采樣時的實際年齡，但這個顯然是有誤差的，因為一個人的實際年齡很可能和他的生理年齡不符。幸好UCLA在90年代時曾經(jīng)做過一個大型的跟蹤式健康調(diào)查，抽取了很多志愿者的血樣，并一直保留在冷庫里。霍瓦茨想辦法拿到了這批血樣，測出了這些人當年的甲基化比例，然后再和這些人今天的健康狀態(tài)相對比，以此來校正他們當年的生理年齡。

最終霍瓦茨推導出了一個公式，只要把測出的甲基化比例帶入這個公式，就可以算出這個人的實際年齡，兩者的相關(guān)性高達96%以上?！捌鋵嵾@個公式很容易推導，因為兩者的相關(guān)性實在是太強了?！被敉叽膶ξ艺f，“我花了十多年的時間研究過各種疾病的基因標記，每一個研究起來都非常困難。衰老這件事本身看似極為復雜，但它的基因信號卻是最強的，因為衰老是普世的，任何人都會經(jīng)歷這一步?！?/p>

霍瓦茨將這個研究結(jié)果寫成論文，興沖沖地投給了《基因組生物學》（Genome Biology）雜志，沒想到卻被編輯退稿了，理由是這個數(shù)據(jù)實在是太完美了，肯定哪里不對！

平心而論，這位編輯的懷疑不無道理。要知道，此前關(guān)于基因和年齡的相關(guān)性研究已經(jīng)有很多了，得出的結(jié)論遠不如霍瓦茨的漂亮。比如當年端粒研究還很熱，可最終算下來端粒長度和年齡之間的相關(guān)性還不到50%，霍瓦茨的這個96%實在是太刺眼了。

不過，這封退稿信卻把霍瓦茨惹怒了。他一口氣灌了三瓶啤酒，然后借著酒勁給編輯寫了一封質(zhì)問信，并毫不猶豫地點了發(fā)送鍵。沒想到這封信居然起了作用，這篇論文終于發(fā)表在2013年10月號的《基因組生物學》上。霍瓦茨在論文中公布了他推導出來的算法，于是很多實驗室紛紛用自己的數(shù)據(jù)對這套算法進行了驗證，結(jié)果好得出奇，其中一家來自荷蘭的實驗室得出的相關(guān)性竟然高達99.7%！

從此霍瓦茨就出名了，他發(fā)明的這個甲基化生物鐘也名聲大噪。理論上這個算法所使用的甲基化位點越多，最終結(jié)果應(yīng)該就越準確，但成本也會相應(yīng)提高。平衡的結(jié)果是霍瓦茨決定采用353個位點，測一次的成本大致為300美元左右，以此推測出的年齡和實際年齡的差別能夠控制在兩年以內(nèi)，某些情況下甚至更高。不過霍瓦茨認為這個精度還是不夠高，尚不能用于臨床試驗。

來自全世界的科學家們已經(jīng)用這個方法測量了很多次，得出的結(jié)論大都和已知的衰老研究相吻合。比如肥胖的人測出來的年齡往往要比實際年齡大，正在嘗試饑餓療法的人測出來的年齡往往要比實際年齡小。

“這個方法還有一個好處就是可以估算不同組織和器官的衰老程度，比如我們發(fā)現(xiàn)小腦的衰老速度往往比較慢，說明這個部位非常重要。”霍瓦茨對我說，“女性的乳腺組織則往往要比身體的其他組織老那么幾歲，很可能這就是女性乳腺癌發(fā)病率之所以那么高的原因。”

說到癌細胞，實際情況比較復雜。有些癌細胞比正常組織老很多，比如有的白血病病人的血液測出來的年齡可以高達200多歲。但也有一些癌細胞會顯得更年輕，目前還不知道造成這一差別的原因是什么。

“有一點很有趣，那就是所有干細胞測出來的年齡幾乎都是零，這說明人工誘導干細胞就相當于生命的重啟?！被敉叽恼f，“這個結(jié)果很好理解，因為決定一個細胞狀態(tài)的不是基因組本身，而是基因的甲基化。”

不知各位讀者想過沒有，我們身體內(nèi)的細胞有千千萬萬，每個細胞的基因組序列都是一樣的，為什么細胞會分化成好多種不同的類型呢？答案就是每個基因的活躍程度有差異。這個差異是由DNA的甲基化控制的，或者更準確地說，是由DNA分子的不同修飾方式控制的。研究DNA修飾方式的學問叫作表觀遺傳學（Epigenetics），這是最近20多年來遺傳學研究的熱點之一，霍瓦茨的甲基化生物鐘就是這門新學問所結(jié)出無數(shù)個豐碩成果中的一個。

“我按照我的這個公式反過來推算了一下，發(fā)現(xiàn)120歲并不是一個多么特殊的年份。起碼從理論上說，我認為人類完全可以活過120歲。”霍瓦茨說，“當然了，我相信即使一個人非常嚴格地控制自己的飲食起居，什么事情都做得絕對完美，也不可能永遠活下去，但我相信未來的人類能夠通過藥物干涉或者其他方法活到200歲。這方面我是比較樂觀的，因為山中伸彌發(fā)現(xiàn)的人工誘導干細胞方法證明，理論上我們可以讓已分化細胞返回到干細胞狀態(tài)，因此人類是可以重返青春的。只不過山中伸彌的方法太極端了，也許將來我們可以找到一個較為溫和的方法來實現(xiàn)這個目標。”

甲基化和基因突變有一個最大的不同，那就是甲基化理論上是可以逆轉(zhuǎn)的?；蛲蛔兪荄NA分子本身的變化，修正起來極為困難，這就是為什么基因療法如此困難的原因。但甲基化只是DNA分子的外部修飾，可以通過酶反應(yīng)將其逆轉(zhuǎn)。目前這個領(lǐng)域尚處于研究階段，但這個思路聽上去很有前途，讓我們拭目以待吧。

結(jié)語

采訪結(jié)束前，霍瓦茨主動說起了他自己的一個小心得：“我的計算表明，衰老過程不是從40歲才開始的，而是從人剛一生下來就開始了。事實上我認為衰老和發(fā)育是同一個過程，兩者受同一個甲基化程序所控制?！?/p>

霍瓦茨的這個想法讓我立刻想起了衰老的測量方式。其實測量衰老是人類的本能，我們看到一個陌生人，都會本能地會去猜他的年齡。在他20歲之前，我們其實是通過他的發(fā)育程度來猜年齡的，但當他30歲以后，我們的依據(jù)就變成了衰老。從這個意義上說，發(fā)育和衰老還真的可以統(tǒng)一起來。

“照你這么說，衰老就是基因控制得了？因為發(fā)育肯定是基因控制的生理過程?！蔽覇枴?/p>

“從某種意義上說是的，發(fā)育和衰老都是依靠甲基化來完成的，而整個甲基化過程都是在基因控制下才能實現(xiàn)的。”霍瓦茨回答，“不過我不敢肯定衰老是基因故意這么做的，因為大自然沒有理由進化出衰老這個功能，所以我傾向于認為衰老是發(fā)育的一個副產(chǎn)品。任何人都需要發(fā)育，否則你就沒法長大成人，沒法繁殖后代了。但當你結(jié)婚生子，完成了繁殖任務(wù)后，這個過程卻仍然在繼續(xù)，可惜結(jié)果卻正相反，從發(fā)育變成了衰老。這就好比一架飛機的引擎，起飛的時候當然需要它，但如果一直轉(zhuǎn)個不停，最終飛機一定會失去控制而撞到山上。”

最后這個比喻聽起來很有道理，但我再一想，難道飛行員看到前面的山后不會轉(zhuǎn)向嗎？