呂婷 邱明豐

（上海交通大學(xué)藥學(xué)院 上海 200240）

引言

SEND即Standard for Exchange of Nonclinical Data，非臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)FDA在2014年12月發(fā)布了Providing Regulatory Submissions in Electronic Format —Standardized Study Data（電子格式提交法規(guī)申請(qǐng)—標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)），此文件中正式提出了非臨床數(shù)據(jù)的SEND標(biāo)準(zhǔn)。

SEND不是一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)準(zhǔn)，它屬于eCTD的一部分。因此SEND是誕生于當(dāng)今世界藥物注冊(cè)申報(bào)電子化的大背景下的。

ICH在2000年發(fā)布了CTD（Common Technical Document）通用技術(shù)文檔指南。CTD是藥品注冊(cè)資料的統(tǒng)一格式，包括藥品質(zhì)量可控性、安全性和有效性方面內(nèi)容。2003年發(fā)布第一版eCTD指南。eCTD是CTD的電子化形式，是一種更加方便，環(huán)保，高效的形式。

從2008年美國(guó)FDA采用eCTD開始至今，歐盟、日本、加拿大和澳大利亞等40多個(gè)國(guó)家/地區(qū)也已經(jīng)實(shí)施[1]。

我國(guó)雖然還沒有開始實(shí)施eCTD，但是藥品的電子申報(bào)相比于傳統(tǒng)的紙質(zhì)申報(bào)具有許多顯著的優(yōu)點(diǎn)，是國(guó)際藥品審評(píng)的大勢(shì)所趨，也是我國(guó)藥品審評(píng)的發(fā)展方向。因此，隨時(shí)關(guān)注和了解國(guó)際電子申報(bào)的最新標(biāo)準(zhǔn)是非常有必要的。

1.實(shí)施時(shí)間表

FDA是在2014年12月17日正式發(fā)布的指南，指南明確指出對(duì)NDA（New Drug Application），ANDA（Abbreviated New Drug Application）和部分BLA（Biological License Application）申請(qǐng)，在該指南發(fā)布后的24個(gè)月，即2016年12月17日以后開始的動(dòng)物試驗(yàn)必須按照SEND格式提交。對(duì)于部分IND（Investigational New Drug）申請(qǐng)，則在發(fā)布后36個(gè)月即2017年12月17日以后開始的動(dòng)物試驗(yàn)必須按照SEND格式提交。

2017年8月FDA宣布接受SENDIG v3.1（非臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則3.1版本）。NDA，ANDA和部分BLA申請(qǐng)，在2019年3月以后開始的試驗(yàn)必須按照SENDIG v3.1的要求提交。對(duì)于部分IND申請(qǐng)，在2020年3月以后開始的試驗(yàn)必須按照SENDIG v3.1提交[2]。

2.政策與法規(guī)

藥學(xué)研究的數(shù)據(jù)量是非常龐大的，把這么龐大的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合本身就是非常復(fù)雜的工作。因此關(guān)于電子提交和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換的各項(xiàng)法規(guī)和指導(dǎo)原則多達(dá)幾十個(gè)，頁(yè)數(shù)超過1500頁(yè)。本文著重介紹幾個(gè)重要的文件。

Providing Regulatory Submissions in Electronic Format—Standardized Study Data（電子格式提交法規(guī)申請(qǐng)—標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)）。FDA由此文件正式發(fā)布了SEND標(biāo)準(zhǔn)。

STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE（試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)一致性指導(dǎo)原則）。此文件也是由FDA發(fā)布的。此指導(dǎo)原則是為如何使用FDA接受的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)來提交標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供了說明，建議和一般性考慮。作為上一份文件的補(bǔ)充為企業(yè)提供了技術(shù)性建議，在IND，NDA，ANDA和BLA的申報(bào)中如何以標(biāo)準(zhǔn)形式提交人和動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)信息。目的在于加強(qiáng)提交者和FDA審評(píng)部門的相互交流。是關(guān)于理解SEND非常有參考價(jià)值的一份文件[3]。

Study Data Tabulation Model （SDTM v1.5）試驗(yàn)數(shù)據(jù)表格樣式，是由臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）制定的。此文件定義了提交給法規(guī)部門的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表格化的標(biāo)準(zhǔn)格式[4]。是SEND制定的基礎(chǔ)。

Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide∶ Nonclinical Studies（SENDIG v3.1）非臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則，也是由CDISC 制定的。SEND提供了用于提交的非臨床試驗(yàn)（動(dòng)物毒理試驗(yàn)）表格化數(shù)據(jù)集的組織，結(jié)構(gòu)和格式。SENDIG提供了基于SDTM配置標(biāo)準(zhǔn)表格化數(shù)據(jù)集的特定的域模式，假定和例證。SEND實(shí)施指導(dǎo)原則SENDIGv3.0支持單次給藥的一般毒理試驗(yàn)，重復(fù)給藥的一般毒理試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)。SENDIG v3.1補(bǔ)充支持呼吸和心血管安全藥理試驗(yàn)[5]。

3.SEND的優(yōu)勢(shì)

非臨床試驗(yàn)可以產(chǎn)出大量數(shù)據(jù)。一個(gè)兩周的毒理試驗(yàn)可以產(chǎn)生200萬個(gè)數(shù)據(jù)，而一個(gè)兩年的長(zhǎng)期試驗(yàn)可以產(chǎn)出50000萬個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。傳統(tǒng)的非臨床數(shù)據(jù)以多個(gè)獨(dú)立的表格形式存在，審評(píng)人員要在上百頁(yè)的文件中搜索所需的數(shù)據(jù)。為了輕松地讀取和審核大量的數(shù)據(jù)文件，這是FDA制定SEND的初衷。因?yàn)镾END格式能把數(shù)據(jù)整合成SEND數(shù)據(jù)集，加上可視化的工具可以實(shí)現(xiàn)在同一個(gè)屏幕上整理和分析各種數(shù)據(jù)。

然而在FDA發(fā)布SEND之前，對(duì)于SEND的需求就已經(jīng)存在。因?yàn)閭鹘y(tǒng)形式下，除了FDA審評(píng)的困難，委托方在數(shù)據(jù)的整理，分析，審核和保存方面也有諸多不便。

因此，SEND的出現(xiàn)是由FDA，CDISC，制藥企業(yè)，軟件供應(yīng)商，CRO共同推動(dòng)的結(jié)果。因?yàn)榇蠹掖嬖诠餐男枨?，新?biāo)準(zhǔn)的建立和推行給各方都帶來了便利。

SEND對(duì)于審評(píng)者提高審評(píng)效率的益處顯而易見，同時(shí)對(duì)于委托方來說，優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

高效：收到的是一個(gè)整合的SEND數(shù)據(jù)集，避免了手動(dòng)操作的錯(cuò)誤和風(fēng)險(xiǎn)。能在提交前輕松確認(rèn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和最終報(bào)告相匹配。提交的過程更加的平順和安全。

數(shù)據(jù)分析：可以輕松地分析數(shù)據(jù)，也可以在不同試驗(yàn)之間進(jìn)行對(duì)比分析或者與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照。能夠看出試驗(yàn)的趨勢(shì)或異常，從而盡早地做出正確的決定。

數(shù)據(jù)保存：一個(gè)試驗(yàn)所有最終只生成一個(gè)文件，而不同類型的數(shù)據(jù)以“域”的形式存在，多個(gè)不同的域共同構(gòu)成了一個(gè)數(shù)據(jù)集。這樣的數(shù)據(jù)集非常便于保存，大大節(jié)省了保存空間。

數(shù)據(jù)整合：一個(gè)非臨床試驗(yàn)常常會(huì)在多個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)點(diǎn)共同完成。SEND設(shè)定了控制的術(shù)語(yǔ)和標(biāo)準(zhǔn)化的格式，如果各個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)點(diǎn)都遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，那么不同場(chǎng)點(diǎn)之間的數(shù)據(jù)整合將會(huì)非常簡(jiǎn)單。

4.面臨的挑戰(zhàn)

雖然SEND存在很多的優(yōu)勢(shì)，但是一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)施的時(shí)候也必然面對(duì)許多的困難和挑戰(zhàn)。

首先，F(xiàn)DA指出如果未使用正確的格式提交非臨床數(shù)據(jù)，可能直接導(dǎo)致申請(qǐng)被拒。這種結(jié)果引起的項(xiàng)目推遲可能錯(cuò)失良機(jī)從而導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟(jì)損失。這對(duì)于醫(yī)藥企業(yè)來說是一個(gè)重大的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，醫(yī)藥企業(yè)需要評(píng)估自己現(xiàn)有的信息系統(tǒng)是否能滿足SEND格式的電子提交，如果不能滿足就要立刻開始尋求解決方案。不管是內(nèi)部配置相應(yīng)的系統(tǒng)還是尋找外部合作，都應(yīng)當(dāng)早做準(zhǔn)備，適應(yīng)新的標(biāo)準(zhǔn)，降低風(fēng)險(xiǎn)。

其次，關(guān)于電子提交的標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證規(guī)則是在不斷的變化和更新的。對(duì)于醫(yī)藥企業(yè)來說，持續(xù)地關(guān)注所有的更新并做出反應(yīng)是一個(gè)很大的負(fù)擔(dān)。因此，跟專業(yè)的軟件提供商或者能提供完整解決方案的CRO合作可能是更加簡(jiǎn)單有效的方式。

解決了最初的系統(tǒng)問題，當(dāng)下最直接的問題是，對(duì)于IND的提交，只有2017年12月17日以后開始的一般毒理和致癌性試驗(yàn)需要按SEND格式提交。而對(duì)于每個(gè)提交的項(xiàng)目，有多個(gè)試驗(yàn)，有的在要求的范圍內(nèi)，有的在范圍外。這就需要區(qū)分每個(gè)試驗(yàn)的要求，按照正確的格式，存放于正確的文件夾中進(jìn)行提交。這一點(diǎn)是非常重要的，否則提交可能會(huì)被推遲或拒絕。

5.結(jié)語(yǔ)

我國(guó)雖然還沒有實(shí)施eCTD，但是基于全球藥品審評(píng)的發(fā)展趨勢(shì)，可以預(yù)見在不久的將來，我們也會(huì)跟上全球發(fā)展的步伐。同時(shí)，國(guó)內(nèi)有越來越多的醫(yī)藥企業(yè)開始走向國(guó)際化，也會(huì)面臨在國(guó)外進(jìn)行申報(bào)。因此，隨時(shí)關(guān)注電子數(shù)據(jù)提交標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展并早做準(zhǔn)備是非常重要的。