李宏洋,谷東旭,劉鐵梅

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 輸血科，吉林 長春130033)

1 臨床資料

唐某某，男，64歲，2017年11月15日入住吉林大學中日聯(lián)醫(yī)院神經(jīng)內二科。三個月前無明顯誘因出現(xiàn)易困倦，無意識障礙。發(fā)現(xiàn)血壓、血糖升高一個月，血壓最高160/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg 1/日，倍他樂克47.5 mg 1/日；餐前口服二甲雙胍0.5g 2/日，餐后口服三消平丸；控制尚好。

相關檢查結果 肝功：谷氨酸脫氫酶(GLDH)11.10 U/L，白球比例A/G 1.17。便常規(guī)、乙肝兩對半、心肌肌鈣蛋白、凝血四項未見明顯異常。糖化血紅蛋白6.5%。尿常規(guī)：葡萄糖3+。葡萄糖11.71 mmol/L。放射線檢查提示，右側頸內動脈近端管壁混合斑塊形成，相應管腔輕度狹窄。左側頸內動脈近段管壁非鈣化斑塊形成，相應管腔中度狹窄。左側鎖骨下動脈近段管壁非鈣化斑塊形成，相應管腔輕-中度狹窄。主動脈弓管壁增厚，混合斑塊、非鈣化斑塊形成，管腔未見明顯狹窄。左側頂葉異常灌注區(qū)，考慮腦缺血失代償期。左側額、頂葉腦梗死，左側側腦室前角旁不排除腔隙性腦梗死。超聲提示，雙側頸部動脈內中膜局限性增厚伴斑塊形成(多發(fā))，左側頸內動脈起始處狹窄(70%-99%)，右側頸內動脈起始處狹窄<50%，右側椎動脈椎間隙段呈低流速高阻力血流信號改變，考慮顱內段或入顱段閉塞或重度狹窄。雙側髂動脈、股總動脈粥樣硬化斑塊形成。

診斷為腦供血不足，腦梗死，左側頸內動脈起始部中度狹窄、高血壓病2級(很高危)、2型糖尿病。治療原則為抗血小板聚集，改善循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)，降壓，調糖等對癥支持治療。臨床依次給予了氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛治療后，患者病情未見好轉。因此進行血栓彈力圖以及基因多態(tài)性檢測。結果經(jīng)血栓彈力圖儀檢測抑制率均為0%；提示抗血小板藥無效，停止以上藥物治療。經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性檢測結果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽性，提示氯吡格雷抵抗低風險?？梢妰煞N檢測結果不相符。

2 討論

氯吡格雷，屬于噻吩吡啶類衍生物，是一種無活性的前體藥物。在人體外不具有活性，需要經(jīng)過人體肝臟P450 酶系轉化為活性代謝產(chǎn)物[1]，選擇性、不可逆地與血小板膜表面的 P2Y12 受體結合，減少ADP的結合位點，阻斷 ADP 對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 依賴的、前列腺素 E1(PGE1)刺激的舒血管物質，刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化，阻斷血小板 GPⅡb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結合位點，減少由ADP引起的血小板活化，從而抑制了血小板聚集。隨著氯吡格雷在臨床上的廣泛使用，個體間的療效差異日趨明顯，很多研究表明，部分患者在治療過程中未達到預期的效果，表現(xiàn)為對氯吡格雷的低反應或無反應，稱為“氯吡格雷抵抗”[2]。即患者長期按時服用標準劑量氯吡格雷但仍會發(fā)生缺血事件；或通過血栓彈力圖檢測血小板受氯吡格雷抑制程度,把二磷酸腺苷誘導的血小板抑制率(ADP)<30%稱氯吡格雷抵抗[3]。已有研究認為這種抵抗與多種因素相關[4]，如藥物之間的相互作用，患者服藥情況，基礎疾病，高血糖，高血脂等，而肝臟P450 酶系中的CYP2C19 酶是最重要的遺傳性因素。

CYP2C19 酶在氯吡格雷體內轉化為活性產(chǎn)物的過程中發(fā)揮著重要的作用，在第一步氧化過程中有45%的作用受 CYP2C19 基因編碼的蛋白質介導，在第二步氧化中有20%作用受 CYP2C19 基因編碼的蛋白質介導[5]，因此氯吡格雷藥物的療效在很大程度上受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響。CYP2C19 存在于肝微粒體中，其基因位于人類第 10 號染色體q24.1-q24.3 位點[6]，CYP2C19*1 為編碼代謝酶的正常功能等位基因，CYP2C19*1/*1即野生型。據(jù)目前發(fā)現(xiàn)CYP2C19 至少存在20種突變基因，CYP2C19*2 型及 CYP2C19*3 型是最主要的兩種突變型等位基因[7]。這種突變型等位基因是功能缺失型等位基因，攜帶這種基因的患者，氯吡格雷的代謝降低，對于血小板的抑制作用減少，造成氯吡格雷抵抗，臨床血栓事件增加。

雖然CYP2C19突變基因是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，而此患者經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性檢測結果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽性，即野生型基因，表達正常的蛋白產(chǎn)物，發(fā)揮正常的代謝酶作用。但是患者經(jīng)TEG檢測結果氯吡格雷的抑制率為0%。臨床上對于這種氯吡格雷抵抗的患者，一般采用更換其他作用機制的藥物如西洛他唑；更多的情況是換用一種新型的具有更強的抑制血小板聚集作用的藥物替格瑞洛[8]繼續(xù)治療；一般可以取得更好抗血小板作用，減少缺血性事件的發(fā)生。但是此患者在停用氯吡格雷，依次改用西洛他唑和替格瑞洛，經(jīng)過TEG檢測，上述兩種藥物的血小板抑制率也是0%。而且氯吡格雷與西洛他唑的MA-ADP為61.9 mm,替格瑞洛的MA-ADP為66.5 mm。MA-ADP正常值范圍是31-47 mm，<31 mm出血風險增加，>47 mm血栓風險增加[9]。此患者對上述三種常用抗血小板藥物均表現(xiàn)為抵抗狀態(tài)，從MA-ADP數(shù)據(jù)分析，依然存在很大的血栓風險。

由TEG檢測結果可知，患者對于氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛的抑制率均為0%，檢測結果與臨床表現(xiàn)相符，用藥后病情并沒有好轉，醫(yī)生建議待患者胃部疾病好轉后改用阿司匹林繼續(xù)治療。但是CYP2C19基因多態(tài)性檢測結果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽性，從基因檢查可知，患者表達的是正常的基因，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗幾率很低，這與臨床表現(xiàn)以及TEG的檢查結果相背。可見氯吡格雷抵抗不能僅依賴基因的檢測，也證明了TEG在檢測抗血小板藥物的抵抗方面的重要作用，同時提示我們雖然基因是否突變是氯吡格雷抵抗最重要的因素，但并不是唯一的因素，還可能與患者基礎疾病、高血糖、高血脂等因素相關。而本患者為2型糖尿病，所以氯吡格雷抵抗也可能是由于高血糖導致。糖尿病患者往往伴有高血糖，胰島素抵抗等因素，這些因素均容易導致血小板功能紊亂，造成血小板的高聚集，高活化，降低抗血小板藥物的血小板抑制作用。糖尿病患者血液中P選擇素增加；空腹血糖的升高造成平均血小板體積的增加；以及高血糖造成血小板產(chǎn)生過多的ATP[10]都將導致血小板活性的增高，增加氯吡格雷抵抗的幾率。

氯吡格雷療效的個體差異越來越受到臨床的關注，但是這種抵抗的機制受很多因素的影響。CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中發(fā)揮重要作用，但并不是唯一的影響因素。如上述病例，雖然CYP2C19為正常野生型基因，但是仍舊表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗，而且對于西洛他唑和替格瑞洛也表現(xiàn)為抵抗。所以此患者氯吡格雷抵抗可能與其他基礎疾病相關，或者是高血糖影響了抗血小板藥物的療效，導致抵抗。