保永宏 馬一銘 蔡紅雁

650032，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

心力衰竭(heart failure， HF)是由于心臟結(jié)構和(或)功能異常所致的一組臨床綜合征[1]。近年來，對HF的診斷和治療有很大的進步，但因其患病率高、死亡率高、再住院率高和醫(yī)療花費高，給家庭及社會帶來了沉重經(jīng)濟負擔。在年齡≥65歲的人群中，HF是其住院的首要原因[2]。在我國，目前HF患者約450萬，心血管死亡已占居民疾病死亡構成比的40%。而生物標記物有助于HF的診斷、鑒別診斷、危險分層和預后評估。目前，除B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide， BNP)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)外，研究發(fā)現(xiàn)可溶性人基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳糖凝集素3(galectin-3， Gal-3)可直接反映心臟的炎癥、纖維化和心室重構，因此有助于HF的診斷、危險分層和預后評估。在2017美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭學會(ACC/AHA/HFSA)的HF管理指南中二者亦作為Ⅱb 類推薦[3]。

1 生物學特征

1.1 sST2的生物學特性

sST2屬于白細胞介素(interleukin，IL)-1受體家族成員。ST2基因于1989年由Tominaga 在 BALB/c-3T3 細胞系中首次被發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體2q12，具有Toll/IL-1R 結(jié)構域，通過抑制IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮作用。當心肌細胞和成纖維細胞在受到機械牽張時，可誘導表達可溶性蛋白sST2和跨膜形式蛋白ST2L，兩者的轉(zhuǎn)錄分別受不同啟動子的調(diào)控。當各種刺激因素引起心肌損傷時，心臟成纖維細胞與心肌細胞中的IL-33/ST2信號通路上調(diào)，sST2與ST2L競爭結(jié)合IL-33，阻斷IL-33/ST2L信號傳導通路。sST2是IL-33的誘騙受體，可與IL-33結(jié)合，阻斷IL-33與ST2L結(jié)合，促進Th2型免疫反應，對心臟起保護作用[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ST2與心肌功能障礙、心肌纖維化和心室重構均密切相關[5]。sST2 反映心肌細胞受到生物機械刺激后的改變，是心肌細胞肥厚和纖維化的標志，且不受年齡、腎功能、體質(zhì)指數(shù)和瓣膜性心臟病的影響[6]。IL-33/ST2信號通路亦參與多種由Th2免疫應答占主導地位的疾病，如哮喘、肺纖維化、類風濕性關節(jié)炎、膠原血管病、膿毒癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和潰瘍性結(jié)腸炎等[7]。在動物模型中證實，IL-1β可以誘導sST2的表達，加速急性心肌梗死后HF的進展；而減少IL-1β和sST2的表達，可改善左心室功能[8]。

1.2 Gal-3的生物學特性

Gal-3是由激活的巨噬細胞分泌的一種蛋白，由單一基因LGALS3編碼，位于14號染色體。它由一個非典型N端和一個C端碳水化合物識別域組成[9]。Gal-3存在于正常組織中，如心臟、腦、腎臟和胰腺等，但呈低水平表達；在病理狀態(tài)下表達水平明顯升高，主要參與細胞生長、細胞凋亡、炎性反應、腫瘤分化轉(zhuǎn)移和免疫反應等多種病理生理過程[10]。當單核細胞分化為巨噬細胞期間，Gal-3被釋放并參與急性炎癥反應，包括中性粒細胞活化和粘附、單核細胞趨化、中性粒細胞凋亡的調(diào)理作用以及肥大細胞的活化作用。而巨噬細胞浸潤和成纖維細胞增殖以及膠原沉積是心室重構的重要原因[11]。Gal-3作為炎癥反應的重要介質(zhì)在心肌重構和HF的病理發(fā)展過程中起著重要作用，Gal-3可反映氧化應激情況，能夠下調(diào)心臟成纖維細胞中的抗氧化過氧化物還原酶4(Prx-4)的表達，而抗氧化系統(tǒng)和活性氧產(chǎn)生量的平衡變化可能是Gal-3引起HF心臟損害的一種新的發(fā)病機制[12]。

2 在HF診斷中的應用

2.1 sST2對HF的診斷價值

近期研究發(fā)現(xiàn)，sST2在HF病理生理過程中有重要作用，可作為診斷HF的生物標記物[13]。Huan等[14]通過納入9篇文獻包含10個研究進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，sST2對HF有較高的診斷價值：敏感度為0.84 (95%CI：0.8～0.86)和特異度為0.74(95%CI：0.72～0.76)，診斷比值比為8.49(95%CI：4.54～15.86)， ROC曲線下面積為0.81。因此，sST2有助于診斷HF。Abouezzeddine等[15]的研究納入174例射血分數(shù)正常的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)患者并測定sST2水平，發(fā)現(xiàn)sST2水平與機體炎癥及纖維化、神經(jīng)遞質(zhì)激活、右室壓力負荷過重和右心室功能失調(diào)等均有關，但與左心室結(jié)構及功能無關，表明sST2在HFpEF中可能是一個全身炎性的標記物。然而，Mueller等[16]認為，與BNP相比，sST2無助于診斷急性HF。因此，sST2在HF診斷方面的價值有限，聯(lián)合血清BNP和NT-proBNP診斷HF意義更大，但仍需更多研究證實。

2.2 Gal-3對HF的診斷價值

Gal-3可直接反映心肌炎癥、纖維化和心室重構，有助于HF的診斷。Chen等[17]測定心功能不全(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)患者血漿Gal-3水平，發(fā)現(xiàn)HF患者血漿中Gal-3水平顯著高于對照組；當取Gal-3>7.52 μg/L和NT-proBNP>1 143 ng/L為最佳截點時，兩者診斷HF的敏感度分別為62.9%和92.8%，特異度分別為90.0%和85.0%；ROC曲線下面積分別為0.798和0.901。因此，Gal-3對HF診斷的敏感性低，但特異性高。Polat等[18]亦證實，Gal-3和NT-proBNP診斷HF的ROC曲線下面積分別為0.98和1。徐曉曉等[19]也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。因此，除NT-proBNP外，Gal-3也是診斷HFpEF的一個有價值的生物標記物。

3 在HF預后評估中的應用

3.1 sST2在HF預后評估中的價值

HF-ACTION研究和CORONA 研究均提示，sST2與HF的預后相關。在一項569例左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)<40%的HF患者參與的多中心研究中，Lupón等[20]根據(jù)ST2-R2評分將所有患者分成4組，平均隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)ST2-R2評分<9分組與ST2-R2評分15～17分組患者的LVEF增加值(5.6%比17.3%，P<0.001)、左心室收縮末期容積指數(shù)減小值(6.1%比32.1%，P<0.001)和左心室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)減小值(1.1%比18.6%，P<0.001)均有顯著差異；以ST2-R2評分<9分作為基準，ST2-R2評分9～11、12～14和15～17分患者的死亡危險比分別為0.49、0.27和0.17；經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)ST2-R2評分與死亡率顯著相關，因此ST2-R2評分能預測HF患者的左室逆重構和隨訪4年的死亡率。通過與臨床指標相結(jié)合，ST2-R2評分不僅可反映HF患者心肌重構的逆轉(zhuǎn)程度，且可預測HF患者死亡率。此外，將164例HF患者分為射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)組、射血分數(shù)中間值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction， HFmrEF)組和HFpEF組，Huang等[21]測定三組患者的血清sST2和NT-proBNP濃度，發(fā)現(xiàn)與HFpEF組相比，HFrEF組sST2水平顯著上升；同時，僅sST2有預測HFmrEF的價值，其最佳截點值為147.66 ng/ml(敏感度為75%，特異度為75.8%，曲線下面積為0.697，P=0.045)；在HFpEF組患者中，NT-proBNP和sST2均有預測價值，其最佳截點值分別為1 054.50 pg/ml(敏感度為71.4%，特異度為55.6%)和117.80 ng/ml(敏感度為64.3%，特異度為83.3%)；多元線性回歸分析提示，sST2(比值比為4.384，95%CI：1.661～11.570)和NT-proBNP(比值比為3.451， 95%CI：1.254～9.497)均可預測隨訪1年不良事件發(fā)生率。Binas等[22]進一步證實，sST2可預測非缺血性HF全因死亡和心源性死亡。因此，sST2可預測HF患者的預后。

3.2 Gal-3在HF預后評估中的價值

研究證實，Gal-3在HF預后評估中具有較強的預測價值。Gal-3是心血管疾病死亡的獨立危險因素。在一項納入22個研究共6 995例HF患者的薈萃分析中，Chen等[23]發(fā)現(xiàn)Gal-3水平的升高與急性、慢性HF患者和健康人群的高死亡率和不良結(jié)局事件均相關，但Gal-3不能單獨用于HF患者的預后評估。Imran等[24]亦發(fā)現(xiàn)，Gal-3水平的升高與全因死亡、心血管疾病死亡和HF的高風險相關，甚至可增加傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的預測價值。Vark[25]等對496例急性HF患者多次測定Gal-3水平，1年隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，Gal-3可預測急性HF患者預后，且獨立于NT-proBNP，故Gal-3有助于HF患者的臨床預測和治療監(jiān)測。此外，HF患者在出院前的Gal-3和BNP水平可預測60 d再住院率，且聯(lián)用二者預測價值顯著提高[26]。Medvedeva等[27]的一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在HF患者中Gal-3水平可作為慢性HF患者隨訪26個月死亡率的獨立預測因子，Gal-3水平>21 ng/ml時與HF患者死亡風險增高相關。此外，Gal-3對健康人群的預后有一定的預測價值。Velde等[28]研究證實，調(diào)整相關變量后，健康人群中持續(xù)升高的Gal-3可預測新發(fā)的HF；而與單次測定的Gal-3水平相比，連續(xù)多次測定Gal-3水平能更準確地預測預后和識別HF事件的個體，并可監(jiān)測干預措施的效果。

4 小結(jié)

sST2與Gal-3均可反映心肌纖維化和炎癥反應。sST2在心臟機械應力作用下由心肌細胞和心肌纖維母細胞分泌，其對于HF患者死亡危險分層和預后均具有重要價值，且sST2水平不受性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和瓣膜性心臟病的影響。Gal-3能預測心血管死亡率和再住院率，是評估HF患者心肌纖維化、心室重構和腎功能損害的早期指標，尤其對HFpEF患者。未來，sST2和Gal-3與傳統(tǒng)標記物如BNP和NT-proBNP等聯(lián)合應用，特別是對于高風險的HF患者進行危險分層，能更準確預測結(jié)局，有助于指導臨床治療，并為HF患者的慢病監(jiān)控和管理提供一定的指導。

利益沖突：無