丁蕾 汪宇鵬 郭麗君

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)研究所，國(guó)家衛(wèi)健委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的并發(fā)癥之一，臨床相對(duì)少見(jiàn)，病死率高[1]，根據(jù)發(fā)生時(shí)間可分為急性ST(24 h內(nèi))、亞急性ST(24 h至30 d)、晚期ST(30 d至1年)和極晚期ST(>1年)[2]。

研究顯示，ST的發(fā)病率為1%～2%，有67%的ST并發(fā)心肌梗死，院內(nèi)病死率高達(dá)15%。目前認(rèn)為，ST的發(fā)生主要與病變本身和介入操作兩大類因素相關(guān)，且危險(xiǎn)因素不同可能出現(xiàn)不同分期的ST。其中，病變相關(guān)危險(xiǎn)因素包括分叉病變、長(zhǎng)病變、鈣化病變和不穩(wěn)定病變等；介入相關(guān)危險(xiǎn)因素則包括支架擴(kuò)張不全、支架貼壁不良(incomplete stent apposition，ISA)、支架小梁覆蓋不全、支架尺寸不足、新生動(dòng)脈粥樣硬化及邊緣殘余夾層等。

近年來(lái)多種腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，如血管內(nèi)鏡、血管內(nèi)超聲(intravascula rultrasound，IVUS)、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)、近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIRS)、血管內(nèi)磁共振成像(intraluminal MRI)等新技術(shù)的價(jià)值逐步顯現(xiàn)，而以O(shè)CT和IVUS研究最多。本文將主要就其近年來(lái)在ST預(yù)防及機(jī)制評(píng)價(jià)中的研究進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)鏡

血管內(nèi)鏡通過(guò)高強(qiáng)度的冷光源使冠狀動(dòng)脈血管的內(nèi)表面直接可視化，進(jìn)而為明確冠狀動(dòng)脈病變的病生理機(jī)制提供線索，可識(shí)別斑塊顏色、腔內(nèi)血栓、斑塊完整性及支架新生內(nèi)膜覆蓋程度等，能發(fā)揮輔助診斷和指導(dǎo)治療的作用。Takano等[3]研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)置入術(shù)后2年血管內(nèi)鏡檢查顯示，20%的患者存在支架不完全新生內(nèi)膜覆蓋，30%的患者存在亞臨床支架內(nèi)血栓現(xiàn)象。Awata等[4]的研究進(jìn)一步提示，血管內(nèi)鏡檢測(cè)的不完全支架小梁覆蓋與亞臨床支架內(nèi)血栓形成相關(guān)。然而，血管內(nèi)鏡并未得到廣泛臨床應(yīng)用，其限制包括：(1)不適宜用于大規(guī)模人群的篩查；(2)只能用于直徑相對(duì)較大的血管；(3)操作過(guò)程中需排空血管內(nèi)血液，在一定程度上增加心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。

2 IVUS

IVUS圖像的產(chǎn)生是經(jīng)由壓電式傳感器生成10～40 MHz超聲波，隨后將其轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，這些信號(hào)經(jīng)過(guò)放大、濾過(guò)及掃描轉(zhuǎn)換，形成一系列具有70～200 μm軸向分辨率和200～250 μm橫向分辨率的灰階圖像，從而實(shí)現(xiàn)血管壁的可視化，即灰階IVUS(GS-IVUS)。近年來(lái)，還出現(xiàn)了虛擬組織學(xué)IVUS(VH-IVUS)，可以更全面地觀測(cè)斑塊的性質(zhì)。

IVUS可以清楚地識(shí)別血管壁的三層結(jié)構(gòu)，直接測(cè)量管腔橫截面積(cross sectional area，CSA)、管腔開放直徑和面積、外彈力膜(external elastic membrane，EEM)面積、斑塊負(fù)荷等，并可以評(píng)價(jià)血管壁結(jié)構(gòu)的完整性等。研究表明，IVUS提供的這些參數(shù)有利于指導(dǎo)PCI的實(shí)施及術(shù)后并發(fā)癥的早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)，減低支架內(nèi)再狹窄以及裸金屬支架(bare metal stent，BMS)置入后臨床不良事件的發(fā)生[5]，明顯降低確定的和可能的ST發(fā)生率[6]。

IVUS的應(yīng)用使介入醫(yī)生更加關(guān)注介入相關(guān)因素與ST發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。如IVUS檢測(cè)的支架擴(kuò)張不全、貼壁不良、邊緣夾層和新生動(dòng)脈粥樣硬化等構(gòu)成了不同時(shí)期ST形成的內(nèi)在因素。

2.1 支架擴(kuò)張不全

支架擴(kuò)張不全定義為支架內(nèi)最小管腔面積(minimal luminal diameter，MLA)小于其遠(yuǎn)端參考管腔面積的90%或小于近端和遠(yuǎn)端參考管腔面積平均值的80%[7]，為早期ST形成的主要機(jī)制之一。一項(xiàng)53例ST患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IVUS證實(shí)49%的早期ST患者存在支架擴(kuò)張不全[8]。另一項(xiàng)884例DES置入患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IVUS指導(dǎo)的PCI與冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)下的PCI相比，術(shù)后30 d和12個(gè)月時(shí)ST的發(fā)生率降低(0.5%比1.4%，P=0.046；0.7%比 2.0%，P=0.014)[9]。在BMS時(shí)代，有一組IVUS指導(dǎo)7 484例接受BMS置入患者的研究結(jié)果顯示，在23例確診早期ST的患者中，78%存在支架擴(kuò)張不全，而在無(wú)ST的對(duì)照組中這一比例為33%[10]。Shan等[11]認(rèn)為，嚴(yán)重鈣化為導(dǎo)致支架擴(kuò)張不全的原因之一。支架擴(kuò)張不全導(dǎo)致ST的機(jī)制尚不明確，推測(cè)支架擴(kuò)張不全產(chǎn)生的異常剪切力是促進(jìn)ST形成的可能原因[12]。

2.2 ISA

ISA定義為非血管分叉處至少存在一根支架小梁與血管壁分離，為早期和晚期ST形成的重要機(jī)制之一[7]。IVUS檢查若發(fā)現(xiàn)支架與血管壁之間出現(xiàn)血流斑點(diǎn)回聲信號(hào)，則提示支架小梁與動(dòng)脈管壁分離，即可診斷ISA。但是，IVUS的分辨率相對(duì)較低，無(wú)法清晰顯示支架小梁在血管內(nèi)的形態(tài)和評(píng)價(jià)貼壁不良的程度。病理學(xué)及影像學(xué)的對(duì)比研究證實(shí)了ST事件中存在ISA[7]。Fuentes等[13]對(duì)114例晚期或極晚期ST患者行IVUS，63.2%的患者存在ISA。ISA按照發(fā)生時(shí)間早晚分為兩類，PCI術(shù)中檢測(cè)到的為早期ISA，隨訪過(guò)程中檢測(cè)到的則為晚期ISA。早期ISA主要與支架選擇過(guò)小有關(guān)，IVUS的研究發(fā)現(xiàn)，支架尺寸不足的發(fā)生率超過(guò)20%～30%[8]。一項(xiàng)薈萃研究表明，與對(duì)照組相比，晚期ISA組發(fā)生極晚期ST的風(fēng)險(xiǎn)增加6.5倍[14]，而晚期ISA主要與血管壁正向重構(gòu)有關(guān)[15]。高速血流在流經(jīng)ISA節(jié)段時(shí)，通過(guò)產(chǎn)生湍流和剪切率改變，易于促發(fā)纖維和血小板的沉積而成為血栓形成的局部核心，進(jìn)而促進(jìn)ST形成。

2.3 新生動(dòng)脈粥樣硬化

新生動(dòng)脈粥樣硬化指支架節(jié)段新發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化，作為ST的潛在機(jī)制之一，IVUS在其輔助診斷方面具有優(yōu)勢(shì)。Lee等[10]對(duì)極晚期ST患者行IVUS檢查，發(fā)現(xiàn)44%的DES置入(平均隨訪33個(gè)月)及全部BMS置入(平均隨訪108個(gè)月)的患者出現(xiàn)支架內(nèi)新生內(nèi)膜撕裂。一項(xiàng)晚期或極晚期ST患者的IVUS研究發(fā)現(xiàn)，新生動(dòng)脈粥樣硬化僅見(jiàn)于極晚期ST患者，發(fā)生率為13.0%[13]。病理研究結(jié)果提示，新生動(dòng)脈粥樣硬化可能為極晚期ST形成的重要機(jī)制[16]。DES置入所致的延遲內(nèi)皮化可能加速了新生動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[17]。新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括支架置入時(shí)間(>2年)、吸煙及慢性腎功能不全等[18]。

2.4 邊緣夾層

邊緣夾層定義為距支架邊緣5 mm(包括支架近端和遠(yuǎn)端)以內(nèi)的血管壁內(nèi)膜表面連續(xù)性中斷，出現(xiàn)內(nèi)膜撕裂片[18]。Issam等[19]的研究結(jié)果表明，支架術(shù)后邊緣殘余夾層與亞急性ST形成有關(guān)。夾層段管腔面積<4 mm2或夾層片與血管壁角度≥60°時(shí)，早期ST風(fēng)險(xiǎn)增加。Cook等[7]通過(guò)IVUS發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)病變組較對(duì)照組患者發(fā)生極晚期ST風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與長(zhǎng)病變多需置入多枚支架，易遺留邊緣病變或產(chǎn)生邊緣夾層有關(guān)。

3 OCT

OCT是一種新型層析成像技術(shù)，利用波長(zhǎng)在1 300 nm范圍內(nèi)的近紅外光經(jīng)過(guò)動(dòng)脈管壁特定深度時(shí)所反射的光回聲來(lái)獲取血管壁的結(jié)構(gòu)信息。OCT具有12～15 μm的縱向分辨率和20～40 μm的橫向分辨率[20]，分辨率可達(dá)IVUS的10倍，這使其可更細(xì)致地觀察冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)情況，并為冠狀動(dòng)脈病變的病理生理機(jī)制研究提供一些獨(dú)特的信息。Kubo等[21]的研究表明，OCT在檢測(cè)支架邊緣夾層、組織脫垂和支架ISA方面明顯優(yōu)于IVUS。然而，OCT仍具有一定局限性：首先，OCT在組織中的穿透力低，特別是對(duì)于富含脂質(zhì)的組織；其次，由于紅細(xì)胞具有高度的光反向散射性，OCT在成像時(shí)必須排空血管內(nèi)的血液，這使患者發(fā)生心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)增加；最后，OCT測(cè)得的管腔數(shù)據(jù)相對(duì)于IVUS偏小，如MLA等，這些測(cè)量區(qū)別使得OCT指導(dǎo)的PCI在使用IVUS指導(dǎo)PCI的支架擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，術(shù)者選擇支架偏小，導(dǎo)致擴(kuò)張不全及增加支架內(nèi)再狹窄和ST的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

相比于IVUS，基于OCT的特征，現(xiàn)有研究提示OCT在預(yù)防、評(píng)估和機(jī)制研究方面具有下列優(yōu)勢(shì)。

3.1 評(píng)價(jià)ISA

OCT定義的ISA是指支架小梁內(nèi)表面和血管壁之間的距離比支架總厚度(小梁+聚合物厚度)大20 μm[23]，國(guó)外也有學(xué)者直接將ISA按不同種類支架定義，如支架內(nèi)表面距管壁距離在依維莫司洗脫支架中應(yīng)>100 μm，西羅莫司洗脫支架中>170 μm[24]。Souteyrand等[25]對(duì)120例ST患者行OCT檢查，相較其他可能機(jī)制，ISA發(fā)生率最高，達(dá)34%。有研究表明，ISA距離越大就越可能產(chǎn)生更大的湍流和剪切率，從而促進(jìn)ST的形成[26]。此外，在評(píng)估同一病變部位早期ISA發(fā)生率時(shí)，OCT敏感度顯著高于IVUS：OUPS-CLASS研究中為39%與14%，ILUMIEN Ⅲ研究中為38.5%與19.3%[27-28]。PRESTIGE報(bào)告[29]顯示，在有完整分析資料的227例ST患者中，ST發(fā)生時(shí)OCT確定ISA的檢出率在急性、亞急性、晚期和極晚期ST患者分別為21.8%、8.5%、6.7%和2.0%，但I(xiàn)SA并不是各期ST的主要因素。

3.2 評(píng)價(jià)支架內(nèi)皮化程度

支架小梁內(nèi)皮覆蓋不全被定義為支架延遲內(nèi)皮化，每個(gè)節(jié)段未被內(nèi)皮覆蓋的支架小梁數(shù)與總支架小梁數(shù)量的比值能反映支架延遲內(nèi)皮化的程度，當(dāng)比值大于30%時(shí)，晚期和極晚期ST的風(fēng)險(xiǎn)增加9倍[30]。Amabile等[31]對(duì)71例置入DES的ST患者行OCT檢查，支架小梁覆蓋不全的發(fā)生率約為11%。Kim等[32]對(duì)103例置入第一代DES及139例置入第二代DES的患者進(jìn)行12個(gè)月OCT隨訪，第二代DES支架小梁內(nèi)皮覆蓋不全的發(fā)生率比第一代DES降低(3.8%比7.5%，P<0.001)，且ST的發(fā)生率也呈下降趨勢(shì)(8%比20%，P=0.004)。PRESTIGE報(bào)告[29]中，任一支架小梁內(nèi)皮覆蓋不全的發(fā)生率在各期ST患者的檢出率為99.3%、99.9%、96.6%和34.3%，提示支架延遲內(nèi)皮化是各期ST的主要因素。

3.3 評(píng)價(jià)新生內(nèi)膜粥樣硬化

與IVUS相比，OCT因可以顯示內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)特征及反映斑塊的組織學(xué)特性及穩(wěn)定性，已經(jīng)成為評(píng)估新生動(dòng)脈粥樣硬化較好的影像工具。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化以泡沫巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)伴或不伴壞死核心形成和(或)新生內(nèi)膜鈣化為特征[33]。Kang等[34]應(yīng)用OCT對(duì)33例發(fā)生極晚期ST的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)70%的患者存在新生動(dòng)脈粥樣硬化。Amabile等[31]在71例ST患者中經(jīng)OCT證實(shí)13%的患者存在支架內(nèi)粥樣斑塊破裂。OCT研究同樣發(fā)現(xiàn)，BMS置入極晚期ST患者也存在支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化，其中超過(guò)30%的ST患者以支架內(nèi)脂質(zhì)斑塊及薄纖維帽(平均56.7mm)的粥樣斑塊為特征。PRESTIGE報(bào)告[29]也提示，新生內(nèi)膜動(dòng)脈粥樣硬化更多見(jiàn)于BMS極晚期ST患者。綜合現(xiàn)有結(jié)果顯示，支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化是支架再狹窄和晚期、極晚期ST的主要因素之一。

4 小結(jié)

綜上所述，利用腔內(nèi)影像技術(shù)指導(dǎo)PCI已日益受到臨床重視，從病變性質(zhì)的判斷、支架大小的選擇、支架置入即刻效果和局部解剖的細(xì)微改變、ST發(fā)生時(shí)血管腔和血管壁的解剖和病理變化等均可提供較全面的評(píng)價(jià)，特別是對(duì)于ST發(fā)生的可能原因可以給出較明確認(rèn)知，如支架內(nèi)膜覆蓋不全是各期ST形成的解剖因素，而支架擴(kuò)張不全是亞急性ST的主要原因，晚期和極晚期ST更多見(jiàn)于ISA或支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的患者。這些ST患者的腔內(nèi)影像學(xué)特征有助于指導(dǎo)PCI的實(shí)施及精準(zhǔn)術(shù)后輔助治療方案的制定，從而有效降低ST的發(fā)生率。

利益沖突：無(wú)