楊亞柳 彭道泉

100029 北京，中日友好醫(yī)院心內科(楊亞柳)；410011長沙，中南大學湘雅二醫(yī)院心內科(彭道泉)

2016年1月，美國腫瘤幸存者人數(shù)已達100萬。隨著腫瘤的早期檢測和治療手段的進展，未來20年腫瘤幸存者人數(shù)可增長一倍，因此需重視腫瘤患者的長期健康[1]。腫瘤患者常合并其他疾病，約55%腫瘤患者至少合并一種疾病，而心血管疾病為最常見合并癥之一。高脂血癥是動脈粥樣硬化性心臟病的重要危險因素，癌癥患者尤其是老年患者，常合并高脂血癥；同時，癌癥相關治療可影響血脂代謝，進一步增加心血管事件風險。此外，研究證實脂質代謝與腫瘤發(fā)生和發(fā)展等多個過程密切相關：脂質代謝參與細胞多個活動過程，包括生長、增殖、分化、凋亡、炎癥、運動和膜的穩(wěn)定[2]。大量證據(jù)證實高脂血癥增加腫瘤總體風險，其與乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等均相關。他汀類藥物，即3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可降低總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)， 部分降低三酰甘油(triglyceride， TG)和升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。但他汀能否降低腫瘤的發(fā)生率和腫瘤相關死亡風險，目前仍無結論。因此，對腫瘤患者進行血脂管理，降低腫瘤患者心血管事件風險，可為腫瘤的治療提供新思路。

1 乳腺癌與血脂

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2016年全球疾病負擔研究發(fā)現(xiàn)，女性乳腺癌患者約168萬，每20名女性中會有1名在一生中發(fā)生乳腺癌；同時，乳腺癌是女性死亡率最高的腫瘤之一[3]。 近年來，隨著乳腺癌篩查技術乳腺造影的推廣和乳腺癌輔助治療的進展，乳腺癌患者的死亡率有所降低。一項對美國63 566例老年乳腺癌女性的調查顯示，乳腺癌復發(fā)導致的死亡率為15.1%，而心腦血管疾病相關的死亡率為15.9%，心腦血管疾病事件成為絕經后早期乳腺癌患者首要死亡原因[4]。血脂異常是動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素，也是乳腺癌患者尤其是絕經后早期乳腺癌患者的常見疾病。因此，加強乳腺癌患者的血脂監(jiān)測和防治，可降低乳腺癌患者心血管風險，改善預后。

然而，對乳腺癌初治患者血脂譜的研究結果并不一致。一項納入208例不同分期乳腺癌初治患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，和健康對照組相比，乳腺癌患者TC、TG和LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低；同時，淋巴結轉移的乳腺癌患者的高脂血癥發(fā)生率較無淋巴結轉移患者顯著升高[5]。但其他研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌初治患者血脂異常率明顯低于健康對照組(42.98%比52.28%)[6]?；熓侨橄侔┚C合治療的重要手段之一，化療可影響血脂代謝。Kong等[6]的研究顯示，接受化療的394例乳腺癌患者，TC、TG、LDL-C和載脂蛋白B水平顯著升高。乳腺癌與內分泌密切相關，雌激素受體陽性乳腺癌常采用他莫昔芬和非甾體類芳香化酶抑制劑治療。近期一項三期、雙盲的臨床研究發(fā)現(xiàn)，絕經后早期、雌激素受體陽性乳腺癌患者，他莫昔芬治療可降低血清膽固醇水平，停用后膽固醇恢復至基線水平，而來曲唑治療則不影響血清膽固醇水平[7]。

高膽固醇血癥與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)等均相關。韓國的一項大型前瞻性臨床研究證實，高膽固醇血癥(≥250 mg/dl)與女性乳腺癌的發(fā)生呈正相關(HR=1.17；95%CI：1.03～1.33；P=0.03)[8]。盡管部分研究報道他汀可影響乳腺癌發(fā)生，但他汀與乳腺癌的關系仍無定論。此外，研究顯示高膽固醇血癥與乳腺癌早期復發(fā)相關，而乳腺癌患者接受他汀治療后，腫瘤緩解期明顯延長。膽固醇可通過多種機制影響乳腺癌。膽固醇可合成脂筏，激活磷脂酰肌醇3-激酶信號通路促進腫瘤生長。此外，膽固醇的一系列羥固醇代謝產物與乳腺癌的發(fā)生和(或)發(fā)展有關。其中，27-羥基膽固醇，可作為一種內源性的選擇性雌激素受體調節(jié)劑，促進乳腺癌細胞生長和增殖，并與他莫昔芬或芳香酶抑制劑治療抵抗相關[9]。

2 前列腺癌與血脂

隨著前列腺特異性抗原的廣泛應用，手術、放射療法和內分泌治療等多種手段的進步，前列腺癌患者的死亡率逐步下降，致死疾病譜亦發(fā)生改變。2004年，美國一項180 973例前列腺癌患者參與的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，1995—1996年，前列腺癌死亡風險較1979—1980年下降39.7%，但非前列腺癌致死原因(心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病和肺部疾病等)增長65%；1995—1996年，前列腺癌和心血管疾病致死比例相當(27.7%比26.6%)[10]。近期韓國的一項對873例前列腺癌患者2003—2010年隨訪發(fā)現(xiàn)，前列腺癌致死比例顯著降低(23.1%比42.9%)，而8年間非前列腺癌相關死亡率明顯增加。其中，心血管疾病致死率為6.6%。但不同治療方案的心血管疾病致死率不同，其中手術治療(4%)的相關風險低于放射治療(6.3%)和雄激素去勢治療(7.1%)[11]。

雄激素去勢治療，通過抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性，包括手術去勢(雙側睪丸切除術)和藥物去勢(黃體生成素釋放激素類似物)，是目前治療進展性前列腺癌和轉移性前列腺癌的標準治療方式。多項研究證實，雄激素去勢治療增加心血管疾病風險。一項薈萃分析顯示，與未接受去勢治療患者相比，去勢治療組心血管事件風險均增加，其中睪丸切除術組(RR=1.44，95%CI：1.28～1.62)與促性腺激素釋放激素激動劑組(RR=1.38，95%CI：1.29～1.48)和抗雄激素組(RR=1.21，95%CI：1.07～1.37)的風險相當[12]。在瑞典的一項隨訪研究中，對比41 362例接受去勢治療的前列腺癌和187 785例非前列腺癌患者心血管事件風險，發(fā)現(xiàn)睪丸切除術組(RR=1.16，95%CI：1.08～1.25)和促性腺激素釋放激素激動劑組(RR=1.21，95%CI： 1.18～1.25)的心血管事件風險均顯著增加。長時間去勢治療(12～101個月)患者的血清TC和LDL-C均明顯升高，心血管事件發(fā)生風險亦增加[13]。

Kitahara等[8]研究證實，血清TC水平升高與前列腺癌呈正相關(RR=1.24，95%CI：1.07～1.44)。 另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高TG和前列腺癌復發(fā)相關(RR=1.03，95%CI： 1.01～1.05)：高脂血癥患者TC水平每升高10 mg/dl，前列腺癌復發(fā)風險增加9%；HDL-C水平每升高10 mg/dl，復發(fā)風險降低39%[14]。血脂可通過多種機制影響前列腺癌的發(fā)生和進展。1981年，首次發(fā)現(xiàn)前列腺組織中膽固醇沉積和前列腺癌發(fā)生相關。前列腺癌細胞中，腺苷三磷酸結合盒轉運子A1啟動子甲基化降低膽固醇轉運，致胞內膽固醇水平升高，與高分化的前列腺癌相關。同時，脂筏(質膜上富含膽固醇的微結構域)可通過雄激素受體、表皮生長因子受體和黃體素受體等參與多條信號通路，影響前列腺癌細胞的生長和(或)進展。此外，肝X受體激動劑激活膽固醇轉運，誘導細胞凋亡，主要通過破壞脂筏，下調絲氨酸/蘇氨酸激酶信號起作用。研究顯示高膽固醇血癥促進腫瘤細胞內類固醇生成。此外，他汀可抑制前列腺癌發(fā)生和發(fā)展，有抑制炎癥反應、血管發(fā)生、細胞增殖、遷移、粘附和侵襲，抑制凋亡等作用。同時，他汀可通過非膽固醇介導機制抗腫瘤，抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶轉化為甲羥戊酸，減少下游異戊二烯生成，抑制腫瘤細胞增殖[15]。

3 其他腫瘤與血脂

Kitahara等[8]發(fā)現(xiàn)韓國人中TC水平升高與結腸癌相關(RR=1.12；95%CI： 1.00～1.25)。Coppola等[16]研究顯示，TG水平升高與結腸腺癌相關(單個小細胞腺瘤：RR=2.40，95%CI：1.26～4.55；晚期腺瘤：RR=1.67，95%CI：0.66～4.24)，HDL-C可降低腺癌風險(單個小細胞腺瘤：RR=0.35，95%CI：0.13～0.91；晚期腺瘤：RR=0.22，95%CI：0.09～0.54)。

子宮內膜癌是雌激素依賴腫瘤，亦與血脂有關。子宮內膜癌發(fā)病年齡逐漸降低，子宮及雙側附件全切術后的絕經前期腫瘤患者逐漸增多，患者可合并高脂血癥，增加心腦血管疾病風險。日本一項研究顯示，對于絕經前期腫瘤患者在采取子宮及雙附件切除術后，子宮內膜癌患者高LDL-C更常見，LDL-C/HDL-C比值亦更高。無論絕經前后，相比其他腫瘤行子宮及雙側附件切除術患者，子宮內膜癌術后患者更易合并高TG[17]。

糖皮質激素和L-天冬酰胺酶是急性淋巴細胞白血病誘導緩解化療方案中的關鍵藥物，但常合并嚴重的脂質代謝異常。研究顯示，10%～67%急性淋巴細胞患者接受糖皮質激素和L-天冬酰胺酶治療后出現(xiàn)高脂血癥[18]。L-天冬酰胺酶可致內源性極低密度脂蛋白生成增加、脂蛋白脂肪酶活性降低、TG清除減少，最終產生高TG血癥。糖皮質激素促進內源性極低密度脂蛋白合成和肝臟膽固醇合成。盡管研究顯示高TG血癥多為一過性，與胰腺炎無明確相關性，但仍可損害多個系統(tǒng)，包括中樞神經系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。但是，青少年血液系統(tǒng)腫瘤藥物相關高TG血癥管理仍存在爭議。絕大多數(shù)學者推薦短期禁食或低脂飲食，一些研究推薦口服貝特類降脂藥物，Bostrom等[19]發(fā)現(xiàn)2例兒童急性淋巴細胞白血病患者化療后高TG血癥經過omega-3單藥治療得到有效緩解，其他病例報道證實阿昔莫司、胰島素降脂，肝素抗凝治療和血漿置換等在糾正嚴重高脂血癥中的應用。

哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是細胞生長和增殖的重要調節(jié)因子。mTOR抑制劑具有抗腫瘤作用，然而研究發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑如替西羅莫司和依維莫司，可致代謝紊亂，引起血糖升高和高脂血癥，包括TC、LDL-C和TG水平升高。晚期腫瘤患者聯(lián)合應用替西羅莫司和胰島素生長因子受體抗體Cixutumumab臨床試驗顯示，57例腫瘤患者中，出現(xiàn)高TG血癥(TG≥250 mg/dl)、高TC血癥(TC≥300 mg/dl)和高LDL-C血癥(LDL-C≥190 mg/dl)分別為25例、5例和9例。其中，僅有2例患者出現(xiàn)3或4級高膽固醇血癥或高TG血癥，經過適當治療(他汀、貝特和生活方式干預)，高脂血癥得以糾正[20]。Myc相關蛋白信號通路可促進膽固醇調節(jié)元件結合蛋白1基因表達，影響脂質代謝。2012年美國臨床腫瘤學會對于Myc相關蛋白抑制劑在臨床試驗中血脂監(jiān)測和高脂血癥管理提出了明確要求。例如，對于哺乳動物mTOR抑制劑的Ⅰ期臨床試驗，建議檢測血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)基線水平，前兩個療程每周監(jiān)測血脂；若無高脂血癥，可調整至每一療程測定一次血脂水平。高脂血癥管理主要目標是降低LDL-C水平，減少心血管事件風險；次要目標是降低TG水平和升高HDL-C水平[21]。

4 結論

血脂水平與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關。而不同腫瘤，包括乳腺癌和前列腺癌等常見腫瘤，血脂代謝特點不同，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后的關系亦有所差別。心血管?？漆t(yī)師需關注腫瘤患者血脂代謝異常，降低其心血管疾病發(fā)生風險，從而提高腫瘤患者的整體生存率；同時，深入研究他汀等降脂藥物的抗腫瘤作用機制，可為新型腫瘤治療藥物研發(fā)提供可能。

利益沖突：無