劉斌亮 王延風(fēng) 馬飛

100021 北京，國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

隨著腫瘤患者壽命的逐步延長(zhǎng)，在腫瘤治療中出現(xiàn)的非腫瘤疾病正在引起腫瘤科醫(yī)生的重視。其中，乳腺癌領(lǐng)域正在大力推廣的“兩全”管理模式——“全方位提升”和“全周期促進(jìn)”，將有望成為未來(lái)腫瘤防控新模式的參考模板。而正在蓬勃發(fā)展的腫瘤心臟病學(xué)，是其中至關(guān)重要的一部分，腫瘤科與心臟科的密切合作已刻不容緩。

1 國(guó)際發(fā)展歷史和現(xiàn)狀

腫瘤心臟病學(xué)是一門(mén)需要跨學(xué)科專(zhuān)家參與的新興交叉學(xué)科。追本溯源，早在2000年，美國(guó)安德森(Anderson)腫瘤中心就成立了世界上第一個(gè)腫瘤心臟病學(xué)協(xié)會(huì)，但腫瘤心臟病學(xué)的定義和任務(wù)長(zhǎng)時(shí)間來(lái)均未能明確，這段時(shí)間是腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展較為緩慢的時(shí)期。2009年，歐洲腫瘤協(xié)會(huì)也成立了國(guó)際腫瘤心臟病協(xié)會(huì)(International CardiOncology Society，ICOS)。2010年開(kāi)始，美國(guó)得克薩斯州每?jī)赡昱e辦一次“癌癥和心臟國(guó)際會(huì)議”，自此，腫瘤心臟病學(xué)逐漸受到腫瘤科和心血管領(lǐng)域?qū)＜液蛯W(xué)者的重視。

2012年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)表《歐洲化療放療及靶向藥物所致的心臟毒性臨床實(shí)踐指南》[1]，讓腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域有了自己的權(quán)威指南。但其實(shí)直到2016年，歐洲心臟病協(xié)會(huì)出版的《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)腫瘤治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明》[2]，才是第一部真正意義上的腫瘤心臟病學(xué)綱領(lǐng)性的指南。該指南對(duì)腫瘤治療相關(guān)心血管疾病患者的臨床管理流程及其注意事項(xiàng)進(jìn)行了規(guī)范化的推薦，極大地推動(dòng)了腫瘤心臟病領(lǐng)域的發(fā)展[3]。緊接著，2016年12月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)也發(fā)布了《預(yù)防和監(jiān)測(cè)成年腫瘤幸存者心功能障礙》[4]的臨床實(shí)踐指南。

迄今，美國(guó)、意大利等國(guó)家已有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)置了腫瘤心臟病學(xué)獨(dú)立診療單元，擔(dān)負(fù)起腫瘤心臟病的臨床診治、科研、專(zhuān)業(yè)人才的培訓(xùn)等多種任務(wù)，腫瘤心臟病學(xué)已深入人心。

2 國(guó)內(nèi)發(fā)展歷史和現(xiàn)狀

我國(guó)腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展雖然起步較晚，但發(fā)展速度卻不亞于發(fā)達(dá)國(guó)家。自1967年首次報(bào)道蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性以來(lái)，我國(guó)專(zhuān)家和學(xué)者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物在治療兒童急性白血病中的心臟毒性認(rèn)識(shí)逐漸深入，于2011年發(fā)表了我國(guó)首部腫瘤心臟病學(xué)的專(zhuān)家共識(shí)——《防治蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物心臟毒性的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[5]，并在2013年和2018年對(duì)該指南做出了更新。此時(shí)，我國(guó)的腫瘤心臟病學(xué)正處在萌芽階段。

2015年，為了積極響應(yīng)“健康中國(guó)”國(guó)家戰(zhàn)略的號(hào)召，腫瘤學(xué)者提出了“全方位提升”和“全周期促進(jìn)”的“兩全”管理模式，希望為未來(lái)腫瘤防控新模式提供可參考模板?！叭轿惶嵘笔侵赋岁P(guān)注腫瘤患者的腫瘤治療效果，還要關(guān)注腫瘤伴隨或者腫瘤治療導(dǎo)致的其他疾病，如心血管事件、骨折風(fēng)險(xiǎn)、精神健康等，開(kāi)創(chuàng)“以患者為中心、跨學(xué)科全方位管理模式”，全方位地提升腫瘤患者的生存率。

2016年6月，第一屆中國(guó)腫瘤心臟病學(xué)會(huì)議在大連召開(kāi)，宣告腫瘤心臟病學(xué)(Cardio-Oncology)在中國(guó)正式成為一個(gè)亞專(zhuān)業(yè)，并確立了學(xué)科命名和研究領(lǐng)域。自此，我國(guó)腫瘤心臟病學(xué)進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，腫瘤心臟病學(xué)或腫瘤健康管理的專(zhuān)題大會(huì)逐漸增多，越來(lái)越多的腫瘤領(lǐng)域和心血管領(lǐng)域的大會(huì)也增設(shè)腫瘤心臟病專(zhuān)場(chǎng)。心血管科和腫瘤科醫(yī)生越來(lái)越多地出現(xiàn)在彼此的學(xué)術(shù)領(lǐng)域中，互相交流學(xué)習(xí)，跨領(lǐng)域、跨學(xué)科的合作項(xiàng)目正如“雨后春筍”般出現(xiàn)。

2017年，我們與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院張海濤教授團(tuán)隊(duì)一起，共同翻譯出版了Gretchen G. Kimmick等原著的《腫瘤心臟病學(xué)——癌癥與心臟疾病的臨床交匯》，成為我國(guó)第一部腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)參考書(shū)，為我國(guó)臨床醫(yī)生解決腫瘤與心血管疾病交織的復(fù)雜問(wèn)題提供了有益的幫助。2018年8月，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)分會(huì)宣告成立，這是在腫瘤相關(guān)的學(xué)會(huì)中成立的第一個(gè)腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)組織，旨在進(jìn)一步推動(dòng)學(xué)科發(fā)展，讓更多的腫瘤和心血管領(lǐng)域?qū)W者認(rèn)識(shí)到學(xué)科的重要性，這預(yù)示著我國(guó)腫瘤心臟病領(lǐng)域新里程的開(kāi)啟。

然而，我國(guó)腫瘤心臟病門(mén)診起步較晚，目前僅有大連、北京、哈爾濱、上海等地的少數(shù)醫(yī)院設(shè)有腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)科門(mén)診，雖然是極為重要的嘗試，但其受關(guān)注程度相較于國(guó)外仍存在不小的差距。

3 腫瘤心臟病學(xué)的研究重點(diǎn)

心血管疾病和腫瘤是造成人類(lèi)死亡的兩大最主要因素。在既往的半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，腫瘤診治水平明顯提高，一方面“早診早治”明顯提高了腫瘤患者的生存期；另一方面，腫瘤的手術(shù)、放療、化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療等多種治療手段均取得了快速發(fā)展，大量新的治療藥物和方法進(jìn)入臨床，腫瘤患者的生存時(shí)間得到了極大的提升。

乳腺癌作為一種中位生存期相對(duì)較長(zhǎng)的腫瘤，大量的長(zhǎng)期帶瘤生存者往往死于非腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中最常見(jiàn)的死因便是心血管疾病[6]。美國(guó)曾對(duì)6萬(wàn)余例老年早期乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與隨訪，發(fā)現(xiàn)心血管事件是診斷年齡>66歲的乳腺癌患者遠(yuǎn)期的首位死亡原因(15.9%)，高于乳腺癌相關(guān)死亡事件(15.1%)[6]。隨著越來(lái)越多長(zhǎng)期心血管安全性不明的抗癌藥物的批準(zhǔn)，腫瘤患者的心血管疾病發(fā)病率可能將呈指數(shù)級(jí)上升。

目前，除了右雷佐生(右丙亞胺)對(duì)預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性有較一致結(jié)論以外，ACEI/ARB、β受體阻滯劑、輔酶Q10、他汀類(lèi)藥物的預(yù)防作用尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，亟須大型臨床研究的證實(shí)[7]。

3.1 抗腫瘤治療的心臟毒性

抗腫瘤治療的心臟毒性是由一系列不同表現(xiàn)組成的，包括心肌功能不全與心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜疾病、心律失常、高血壓、缺血及栓塞疾病、外周血管疾病、肺動(dòng)脈高壓及心包疾病等九大類(lèi)[2]。主要病因分為藥物相關(guān)心血管損傷和放療相關(guān)心血管損傷。藥物所致心臟毒性不僅包括傳統(tǒng)的蒽環(huán)類(lèi)(如多柔比星、表柔比星)、烷化劑類(lèi)(如環(huán)磷酰胺、順鉑)、抗代謝藥(如氟尿嘧啶)、抗微管藥物(如紫杉類(lèi)、長(zhǎng)春堿類(lèi))，還包括大量涌現(xiàn)的新型靶向治療藥物，無(wú)論是曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗等單抗藥物，還是舒尼替尼、索拉非尼等小分子酪氨酸酶抑制劑，都存在潛在的一種或多種心臟毒性[2]。而且，這些藥物引起的心臟損害可能具有累加效應(yīng)，最為經(jīng)典的是曲妥珠單抗與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)使用時(shí)具有協(xié)同的心臟毒性[2， 5]。放療相關(guān)的心血管損傷主要是由放療對(duì)放射野內(nèi)心臟或血管造成的損傷，統(tǒng)稱(chēng)為放療相關(guān)性心臟病。同期使用有心臟毒性的化療藥物則會(huì)明顯增加心臟毒性，顯示出了協(xié)同效應(yīng)，但目前相關(guān)證據(jù)多來(lái)自霍奇金淋巴瘤或左側(cè)乳腺癌患者，有一定局限性[2]。

抗腫瘤治療心臟毒性的損害風(fēng)險(xiǎn)大小不一，主要與治療方案、藥物(放療)種類(lèi)、藥物(放療)累計(jì)劑量、放療范圍、患者自身存在心臟合并癥或心血管高危因素、發(fā)現(xiàn)時(shí)間等因素有較大關(guān)聯(lián)。不同抗腫瘤治療產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制不同，甚至部分藥物心臟毒性的機(jī)制尚不明確，對(duì)預(yù)防和治療均造成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[2]。抗腫瘤治療的心臟毒性及其防范機(jī)制，屬于腫瘤心臟病學(xué)的重要研究方向。

3.2 腫瘤患者的心血管伴隨疾病及共同危險(xiǎn)因素的干預(yù)

很多心血管疾病的危險(xiǎn)因素也是腫瘤的危險(xiǎn)因素，如肥胖、吸煙等。美國(guó)心臟病與腫瘤的死亡率在地域分布上也具有相似性，很多腫瘤患者往往伴隨心血管疾病。腫瘤伴隨疾病(concomitant disease)是指非直接與腫瘤相關(guān)，而由于腫瘤患者年齡及內(nèi)在微環(huán)境改變、生活方式改變及藥物不良反應(yīng)影響等多種因素導(dǎo)致的疾病，該類(lèi)疾病與腫瘤伴隨或繼發(fā)出現(xiàn)，并且可能影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，甚至致殘及威脅生命。

目前我國(guó)尚無(wú)大規(guī)模的腫瘤患者的心血管伴隨疾病的流行病學(xué)調(diào)查。鑒于此種窘境，我們正在開(kāi)展一項(xiàng)基于10萬(wàn)例乳腺癌患者的流行病學(xué)調(diào)研。從當(dāng)前反饋的初步統(tǒng)計(jì)來(lái)看，40%的乳腺癌患者伴有高血壓、糖尿病等心血管疾病高危因素；40%的患者初診乳腺癌時(shí)即伴隨血脂異常，27%的患者在腫瘤治療后新發(fā)血脂異常，共計(jì)2/3的乳腺癌患者伴隨血脂異常。更詳細(xì)的結(jié)果正在統(tǒng)計(jì)分析中，希望能為腫瘤患者的健康管理提供一些幫助。

3.3 心臟占位病變

心臟和心包腫瘤包括良性心臟腫瘤及腫瘤樣狀態(tài)、生物學(xué)行為不穩(wěn)定的腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、惡性腫瘤、心包腫瘤等。雖然此類(lèi)發(fā)生率較低，但也屬于腫瘤心臟病學(xué)的研究領(lǐng)域。

4 挑戰(zhàn)與展望

腫瘤心臟病學(xué)作為一門(mén)新興學(xué)科面臨著非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，我們從腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的角度出發(fā)，列出一些困難和挑戰(zhàn)以供參考。

第一，腫瘤科醫(yī)生對(duì)心血管事件的認(rèn)識(shí)不足：目前，多數(shù)腫瘤科醫(yī)生并不清楚心血管并發(fā)癥的規(guī)范診療流程，常在已發(fā)生較重的心臟損害時(shí)才開(kāi)始關(guān)注，而且多以請(qǐng)心血管專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診，甚至讓患者自行到心臟科就診來(lái)解決，這將延誤患者的干預(yù)時(shí)機(jī)；第二，缺乏多學(xué)科診療機(jī)制：腫瘤患者往往需要多學(xué)科管理，腫瘤科與心內(nèi)科以及其他學(xué)科(如內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心理科)的相互配合舉足輕重。綜合醫(yī)院一般科室設(shè)置較為完備，通過(guò)會(huì)診可以實(shí)現(xiàn)基本的合作診療。然而對(duì)于絕大多數(shù)腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院而言，多學(xué)科管理可謂是困難重重。因此建立并健全與心血管科的溝通渠道、合作建立腫瘤心臟病專(zhuān)科門(mén)診、建立心血管急癥診治的“綠色通道”是當(dāng)前亟須解決的問(wèn)題之一；第三，既往大多數(shù)心血管領(lǐng)域的經(jīng)典研究都將腫瘤患者排除在外，導(dǎo)致現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)非常缺乏，且多源于單中心小樣本的研究，在此基礎(chǔ)上醫(yī)生做相關(guān)決策時(shí)會(huì)面臨一定風(fēng)險(xiǎn)。開(kāi)展多中心大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究迫在眉睫。

腫瘤心臟病學(xué)在我國(guó)有著良好的發(fā)展基礎(chǔ)，雖然起步晚，但發(fā)展勢(shì)頭迅猛。作為一門(mén)新興的交叉學(xué)科，腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展不僅需要腫瘤與心血管醫(yī)生和專(zhuān)家團(tuán)結(jié)協(xié)作，更需要來(lái)自社會(huì)各界的關(guān)注、支持與幫助。

利益沖突：無(wú)