許文靜 王素霞 陳進(jìn)康 樊逸雯

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院中醫(yī)婦科（杭州310007）

妊娠婦女在停經(jīng)6 周左右會(huì)出現(xiàn)頭暈、乏力、偏食、厭惡油膩、惡心、嘔吐等癥狀，稱為早孕反應(yīng)，常于停經(jīng)8～10 時(shí)出現(xiàn)高峰，停經(jīng)12 周左右可自行消失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約50%的婦女妊娠早期會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐，25%有惡心但無(wú)嘔吐，僅25%無(wú)癥狀[1-2]。若頻繁惡心嘔吐，不能進(jìn)食，排除其他疾病引發(fā)的嘔吐，體重較妊娠前減輕≥5%、電解質(zhì)失衡及新陳代謝障礙，需住院輸液治療者，則為妊娠劇吐（HG），其發(fā)生率為0.5%～2%[3]。嚴(yán)重的可影響孕婦生命及胎兒的正常發(fā)育。目前關(guān)于早孕反應(yīng)的原因尚未完全闡明，相關(guān)研究認(rèn)為，其可能與激素水平、精神心理因素、胃腸功能紊亂、幽門螺旋桿菌感染、孕婦體重指數(shù)及血清瘦素等因素相關(guān)。

1 激素水平

1.1 人絨毛膜促性腺激素（HCG）、甲狀腺激素 早孕反應(yīng)出現(xiàn)與消失的時(shí)間與孕婦血HCG 值上升與下降的時(shí)間相吻合，且懷有葡萄胎、多胎妊娠婦女的血HCG 值明顯升高，劇烈嘔吐的發(fā)生率也高，反之，重度妊娠反應(yīng)的婦女血HCG 水平顯著高于正常妊娠反應(yīng)的婦女[3-4]。有研究顯示，妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)與惡心嘔吐之間存在關(guān)聯(lián)，與正常孕婦相比，劇吐患者更容易發(fā)生甲亢[5]。而已證實(shí)HCG 具有刺激甲狀腺活動(dòng)的作用，血清中HCG 水平和甲狀腺刺激程度存在正相關(guān)。

HCG 與促甲狀腺素（TSH）有相同的α 亞基、相似的β 亞基以及受體亞單位，所以HCG 水平的明顯升高能刺激TSH 受體而導(dǎo)致T3、T4 水平升高, 血清TSH 降低或者不能測(cè)及[6-7]。妊娠劇吐時(shí)出現(xiàn)的甲狀腺功能亢進(jìn)，多為HCG 異常分泌所致的妊娠甲亢綜合征[8]。

HCG 受體已經(jīng)被證實(shí)存在成年女性大腦的幾個(gè)區(qū)域，如海馬體，下丘腦和腦干，是否也可以用來(lái)解釋HCG 與妊娠期間的惡心嘔吐相關(guān)[9]？

1.2 雌、孕激素 雌激素能通過(guò)胃內(nèi)受體亞體ERα、ERβ 影響神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和胃腸神經(jīng)阻滯而抑制胃酸分泌。妊娠惡心嘔吐隨雌二醇水平的增減而增減，服用雌激素的婦女比未服用者更易惡心嘔吐[3]。向仕婷等[10]回顧研究發(fā)現(xiàn)，女胎妊娠較男胎妊娠更易出現(xiàn)妊娠嘔吐，可能與體內(nèi)過(guò)高的雌激素水平有關(guān)。妊娠劇吐的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等肝功相關(guān)指標(biāo)升高，表明肝臟存在損傷，而雌激素是經(jīng)肝臟代謝的，也說(shuō)明可能與雌激素水平增加有關(guān)[11-12]。相關(guān)研究表明，吸煙與低水平的HCG 和雌激素相關(guān)，且吸煙者妊娠期惡心嘔吐的發(fā)生率小于非吸煙者[13-16]。

孕激素可使胃賁門括約肌松弛，胃內(nèi)酸性內(nèi)容物逆流至食管下部，產(chǎn)生胃燒灼感，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，易出現(xiàn)上腹部飽滿感，故妊娠期間，孕酮水平升高可能導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)的改變，從而導(dǎo)致惡心嘔吐[3、17]。臨床研究提示，重度妊娠反應(yīng)婦女的孕酮水平較正常妊娠反應(yīng)婦女高[4]。

文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期給予雄鼠雌激素或孕激素可呈劑量依賴地抑制胃排空，妊娠期惡心多由胃慢波節(jié)律紊亂引起，給非孕期婦女雌、孕激素使其達(dá)到妊娠早期激素水平，可出現(xiàn)類似的胃慢波節(jié)律紊亂[18]。

2 精神心理因素

負(fù)性生活刺激如學(xué)習(xí)生化壓力過(guò)大、擔(dān)心胚胎發(fā)育不良等是出現(xiàn)妊娠嘔吐的危險(xiǎn)因素，刺激量越高孕婦的精神壓力越大，若孕婦長(zhǎng)期處于生理和心理的應(yīng)激狀態(tài)中，則會(huì)使其體內(nèi)激素水平發(fā)生改變，增加妊娠期嘔吐的危險(xiǎn)性[10、19]。已有報(bào)道焦慮和抑郁癥在HG 患者中的發(fā)生率頭3 個(gè)月為22.1%～36.3%，孕中期為18.9%～32.3%，孕晚期21.6%～35.8%。根據(jù)精神分析理論，認(rèn)為HG 女性有潛在的精神問(wèn)題，她們將潛意識(shí)的心理沖突或困擾轉(zhuǎn)化為身體癥狀，表現(xiàn)為惡心和嘔吐，而這些精神問(wèn)題也會(huì)出現(xiàn)在懷孕后期、產(chǎn)后甚至長(zhǎng)期[20-21]。有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輕度妊娠反應(yīng)婦女愛丁堡妊娠后抑郁量表（EPDS）及心境焦慮綜合征問(wèn)卷（MASQ）評(píng)分均低于中重度反應(yīng)婦女，在妊娠期進(jìn)行適當(dāng)?shù)男睦碚{(diào)節(jié)有助于緩解妊娠反應(yīng)[22-23]。

3 胃腸功能紊亂

膽囊收縮素（CCK）是一種神經(jīng)肽，與外周組織中的CCK1 受體結(jié)合，包括膽囊，胰腺和胃腸道平滑肌細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)膽囊收縮和胰酶分泌延遲胃排空，調(diào)節(jié)胃感覺功能，增加食物引起的食管括約肌松弛率并影響腸道的運(yùn)動(dòng)。Biberoglu 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，HG患者的平均血清CCK 水平顯著低于無(wú)HG 的孕婦，CCK 釋放的抑制會(huì)影響胃腸功能，而引起嚴(yán)重的惡心和嘔吐。因此他們提出假設(shè)，在懷孕早期CCK 釋放的改變對(duì)胃腸道平滑肌的作用強(qiáng)于孕酮。

硫化氫（H2S）可升高血管加壓素，與惡心有關(guān)[25]。胃腸道平滑肌中升高的H2S 可能抑制Cav3.2 t 型Ca2+通道，使Cajal 間質(zhì)細(xì)胞活性下降，導(dǎo)致嘔吐、惡心、飽腹感，這是胃輕癱患者胃排空紊亂的主要原因[26]。在線粒體分解H2S 的過(guò)程中，H2S 被轉(zhuǎn)化為亞硫酸鹽，一種有毒的分子，當(dāng)被反復(fù)攝取時(shí)，會(huì)損傷胃腸黏膜表面。內(nèi)源性H2S 在妊娠中能刺激血管生成，在胚胎和胎盤發(fā)育過(guò)程中至關(guān)重要，還有助于放松子宮肌層，抑制子宮收縮。Taylor[27]認(rèn)為妊娠期惡心嘔吐是H2S 產(chǎn)生增多影響胃腸功能的結(jié)果。

4 幽門螺旋桿菌感染

HG 與Hp 感染相關(guān)，是近幾年國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。Grooten 等[28]使用多元回歸數(shù)據(jù)分析（5549 例），得出結(jié)論幽門螺桿菌是妊娠期嘔吐的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Boltin 等[29]對(duì)72 名孕婦進(jìn)行病例對(duì)照研究，用C尿素呼氣試驗(yàn)評(píng)估Hp 感染情況，結(jié)果病例組Hp 識(shí)別率為75.0%，對(duì)照組為60.4%，病例組明顯高于對(duì)照組。溫明珠等[30]臨床研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)過(guò)治療的Hp感染孕婦，其妊娠劇吐發(fā)生率明顯上升。有報(bào)道稱，HG 是一種氧化應(yīng)激狀態(tài)，由活性氧（ROS）活性增加和抗氧化能力降低導(dǎo)致[31]，而Mehmet 等[32]推測(cè)，Hp可能就是通過(guò)通過(guò)增加ROS 活性或降低抗氧化能力，在HG 中起作用。也有學(xué)者認(rèn)為，妊娠期甾體激素水平的上升可能導(dǎo)致孕婦潛在的Hp 感染的發(fā)作，引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀[33]。

5 體質(zhì)指數(shù)（BMI）與血清瘦素

20 世紀(jì)80 年代就有人提出妊娠劇吐與BMI 相關(guān)，2010 年國(guó)外學(xué)者[34]對(duì)33 467 名初產(chǎn)婦進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的大型隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕前體重偏低和肥胖的女性比正常體質(zhì)量女性更容易發(fā)生妊娠劇吐，而BMI 小于18.5Kg/m2的婦女患HG 的風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量孕婦的2 倍。

瘦素是由白色脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，可以控制食欲，減少體質(zhì)量。2017 年周曉梅等[35]研究瘦素與體質(zhì)數(shù)和妊娠劇吐的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，HG 患者BMI 低于健康對(duì)照組，瘦素高于健康對(duì)照組，且BMI與血清瘦素濃度成正相關(guān)，但是研究的樣本量過(guò)小，還需要大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

6 小 結(jié)

盡管妊娠劇吐導(dǎo)致孕婦死亡的病例極其罕見，但其不僅嚴(yán)重降低孕婦的生活質(zhì)量，也可能導(dǎo)致如凝血功能障礙、Wernicke 腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至妊娠的丟失。然而妊娠劇吐的確切病因尚無(wú)定論，因擔(dān)心藥物對(duì)胚胎的潛在影響等，其治療非常受限。國(guó)內(nèi)對(duì)妊娠劇吐的研究偏向臨床治療，而對(duì)病因及發(fā)病機(jī)制的研究相對(duì)較少，近年有學(xué)者提出妊娠反應(yīng)與暈動(dòng)病、痛經(jīng)、偏頭痛等疾病相關(guān)，但針對(duì)性的研究并不多，或許可以深入研究其之間的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步探尋妊娠劇吐的病因及發(fā)病機(jī)制，為預(yù)防或治療妊娠劇吐提供理論支持。