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卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率達40%～50%[1]。卒中后抑郁會對神經(jīng)功能恢復產(chǎn)生嚴重的負面影響，延長病人住院時間，增加家庭和社會經(jīng)濟負擔，影響病人生活質(zhì)量，增加殘疾率和死亡率[2]。卒中后抑郁成為目前臨床研究的熱點，中醫(yī)復方治療卒中后抑郁取得了較大進展，現(xiàn)將近年柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的研究進展綜述如下。

1 柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的理論依據(jù)

中醫(yī)學并無卒中后抑郁這一病名，可以認為是中風和郁證的合病，郁證繼發(fā)于中風之后[3]，又可以影響中風的康復。肝主疏泄，其與情志具有密切的關(guān)聯(lián)，許多醫(yī)家認為抑郁的基本病機是肝氣郁結(jié)。明代之后的醫(yī)家多把肝氣郁結(jié)作為郁證的主要根源。如《古今醫(yī)統(tǒng)》認為：“郁為七情不舒，遂成氣結(jié)，即郁日久，變生多端”。張景岳在《景岳全書·郁證》說：“凡五氣之郁則諸病皆有，此為因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”。提出了因病而郁和因郁而病之說，并認為情志活動中的惱怒、思慮、憂郁等精神因素在郁證發(fā)病中起著更為重要的作用?！兜は姆āち簟?亦說：“氣血沖和，萬病不生，一有拂郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”。中風病人多半身不遂，言語不利，視物障礙，失去獨立生活能力，難以接受殘酷的現(xiàn)實，此外家庭關(guān)系緊張、醫(yī)療費用龐大等，使病人情志不暢、憂愁思慮，均可使肝失疏泄，氣機不暢，以致肝氣郁結(jié)，發(fā)為卒中后抑郁。此類病人平素心情不佳，情緒不寧，患得患失，情緒變化比較劇烈，易受外界因素影響，長期的肢體功能障礙更進一步刺激病人，使肝氣郁結(jié)成為本病的始動因素，同時也貫穿疾病的始終。范文濤等[4]分析了70例卒中后抑郁病人的常見癥狀，將卒中后抑郁常見的54個證狀歸結(jié)為9個證候變量因子，再根據(jù)每個因子發(fā)生的頻次研究發(fā)現(xiàn)肝氣郁、痰濁證、瘀血證排在前3位。中醫(yī)對卒中后抑郁病因病機的上述認識，為臨床應用疏肝理氣法治療卒中后抑郁提供了理論依據(jù)，而柴胡疏肝散由柴胡、陳皮、川芎、香附、枳殼、白芍、甘草組成，具有疏肝解郁、行氣止痛之功效，是疏肝理氣法的代表方。

2 柴胡疏肝散組方的藥理研究

柴胡的主要成分是柴胡皂苷。劉佳莉等[5]的動物實驗證實柴胡提取組分具有抗抑郁作用，能夠縮短小鼠強迫游泳和懸尾不動時間，拮抗高劑量利血平致小鼠體溫下降，改善利血平誘導的小鼠眼瞼下垂，并呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。有研究認為柴胡皂苷能抑制大腦組織海馬區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)蛋白表達、降低大腦海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶(AChE)活性和減少大腦海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡而發(fā)揮抗抑郁作用[6]。白芍中提取的有效成分為白芍總苷，主要含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、羥基芍藥苷等單萜苷類化合物。研究表明，白芍總苷可能是通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸來發(fā)揮抗抑郁作用，同時，白芍總苷抑制單胺氧化酶活性的降低，減少其在腦內(nèi)的濃度，對緩解抑郁癥狀有一定作用；白芍總苷還可增加模型大鼠腦組織中神經(jīng)生長因子表達[7]。隨著抑郁癥病因病機的逐漸闡明，一氧化氮(NO)作為新型的神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥發(fā)病中的作用越來越引起研究者的重視，NO/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路也成為抑郁癥發(fā)病機制之一而備受關(guān)注。王景霞等[8]研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可下調(diào)NO/cGMP通路而發(fā)揮抗抑郁作用。于澤勝等[9]進一步研究表明，柴胡白芍藥使高、中劑量組海馬組織、皮質(zhì)組織、下丘腦組織中去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)水平明顯升高，五羥吲哚乙酸(5-HIAA)水平明顯降低；且柴胡白芍藥的抗抑郁作用優(yōu)于單用柴胡或白芍。王君明等[10]通過研究證實，香附95%乙醇提取物為香附具有抗抑郁作用的活性提取物，且香附95%乙醇提取物呈現(xiàn)出良好的量效關(guān)系。周中流等[11]通過動物實驗得出香附醇提取物的乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位與對照品氟西汀類似，均能縮短小鼠游泳和懸尾的不動時間，乙酸乙酯萃取部位活性強于正丁醇萃取部位。乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位可明顯升高小鼠大腦額葉皮質(zhì)5-HT和多巴胺(DA)含量，NE含量無明顯改變。證實香附醇提取物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位對“行為絕望”動物模型有較明顯的抗抑郁作用。

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是一個重要的內(nèi)分泌軸，是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡的樞紐，對維持機體內(nèi)環(huán)境的平衡起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸功能紊亂與抑郁癥的發(fā)生有密不可分的關(guān)系。馬書娟等[12]的實驗發(fā)現(xiàn)慢性應激模型組大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和血漿皮質(zhì)酮(CORT)明顯升高，證實了CORT升高所致的HPA軸亢進引發(fā)的抑郁病理機制。另外，徐穎等[13]研究發(fā)現(xiàn)，用單味枳殼提取物干預慢性輕度不可預見性的應激大鼠，中、高劑量組干預后應激大鼠CORT水平明顯降低(P<0.01)，糖水偏好明顯提高(P<0.01)，強迫游泳測試中的不動時間明顯減少，并且呈現(xiàn)劑量依賴性，初步揭示了單味枳殼具有抗抑郁的作用。

黃酮類是中藥中比較常見的一類成分，也是藥理活性比較廣泛的成分，研究發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮可通過抗脂質(zhì)過氧化作用，減少丙二醛生成，起到抗抑郁作用[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮的抗大鼠應激抑郁行為的作用還可能涉及神經(jīng)細胞凋亡的保護機制[15]。而現(xiàn)代藥理研究表明，川芎、當歸等活血化瘀中藥能刺激病人大腦皮層興奮，同時促進機體新陳代謝，與理氣藥結(jié)合使用，能加強藥物解郁作用[16]。

3 柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的實驗研究

海馬是與學習、記憶、行為和情緒密切相關(guān)的重要腦區(qū)，也是應激反應的抑制性調(diào)節(jié)中樞。梁佳等[17]發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠海馬神經(jīng)元細胞凋亡率高于空白組，而海馬組織Bcl-2蛋白陽性細胞計數(shù)低于空白組。Bcl-2是抗凋亡基因，能阻斷細胞死亡級聯(lián)，又能保護和營養(yǎng)神經(jīng)。Bcl-2表達增高，抑郁癥狀減輕[18]。樊蔚虹等[19]通過實驗建立大鼠卒中后抑郁模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬組織細胞核固縮嚴重，細胞排列紊亂，海馬組織明顯受損；柴胡疏肝散組海馬組織細胞排列比較規(guī)則，部分細胞質(zhì)濃縮及細胞核輕度固縮。說明柴胡疏肝散可一定程度修復受損的海馬組織進而改善卒中后抑郁癥狀。進一步研究表明，與正常組比較，卒中后抑郁模型組大鼠海馬Bax蛋白表達升高(P<0.01)，Bcl-2蛋白表達降低(P<0.01)[20]；與卒中后抑郁模型組比較，柴胡疏肝散組大鼠海馬Bax蛋白表達降低(P<0.01)，Bcl-2蛋白表達升高(P<0.01)。說明慢性應激引起的大鼠海馬細胞凋亡基因Bax、Bcl-2蛋白表達變化可能是大鼠抑郁癥發(fā)生的機制之一，而柴胡疏肝散對大鼠海馬Bax、Bcl-2蛋白表達的調(diào)節(jié)可能有助于改善大鼠抑郁狀態(tài)。馬書娟等[12]的實驗研究顯示柴胡疏肝散組大鼠血清ACTH和血漿CORT的濃度低于慢性應激模型組，表明抑郁癥模型大鼠HPA 軸功能亢進，其分泌ACTH 和CORT增多，柴胡疏肝散可通過調(diào)節(jié)亢進的HPA軸功能，減少大鼠ACTH和CORT的分泌，從而發(fā)揮對抑郁癥的治療作用。另有研究表明柴胡舒肝散對消化系統(tǒng)有改善作用，有可能在抗抑郁治療上發(fā)揮著重要作用[21]。

4 柴胡舒肝散治療卒中后抑郁的臨床療效研究

4.1 柴胡疏肝散聯(lián)合抗抑郁藥治療卒中后抑郁 張凝遠[22]將102例卒中后抑郁病人隨機分成兩組，治療組52例，予柴胡疏肝散和氟哌噻噸美利曲辛治療，對照組50例，予氟哌噻噸美利曲辛治療，2周為1個療程，連續(xù)治療4個療程，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)于治療前及治療第2周、第4周、第8 周后評定療效，結(jié)果顯示，治療第2周、第4周、第8 周后，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且隨著治療時間的延長，差異越來越顯著。張國妮等[23]選取卒中后抑郁病人84例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各42例。對照組采用氟哌噻噸美利曲辛，觀察組加用柴胡疏肝散加減方，結(jié)果顯示，觀察組治療有效率為97.62%，明顯高于對照組的73.17%；治療后觀察組漢密爾頓抑郁量表評分與斯堪的那維亞神經(jīng)功能缺損評分量表(SSS)評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明柴胡疏肝散加減治療卒中后抑郁的臨床療效顯著，有助于改善神經(jīng)功能。

常學輝等[24]研究顯示在常規(guī)應用抗抑郁藥氟西汀基礎(chǔ)上合用柴胡疏肝散加減治療卒中后抑郁療效較好，可以促進中風病人的神經(jīng)功能康復，改善病人的抑郁狀況。黃偉波等[25]發(fā)現(xiàn)應用柴胡疏肝散聯(lián)合氟西汀治療卒中后抑郁，能夠降低病人的抑郁程度，改善其神經(jīng)功能，副作用小，臨床療效明顯優(yōu)于單用氟西汀，而且起效時間較氟西汀明顯縮短，可緩解病人的焦慮和失眠癥狀。提示柴胡疏肝散聯(lián)合氟西汀治療卒中后抑郁療效顯著，副作用小，柴胡疏肝散可起到減毒增效的作用。

4.2 柴胡疏肝散加針灸配合三級康復治療卒中后抑郁 梁友云等[26]選取120例卒中后抑郁病人作為研究對象，觀察組予柴胡疏肝散、針灸聯(lián)合三級康復處理，總有效率高達93.3%，對照組僅給予鹽酸氟西汀治療，總有效率為70.0%；觀察組抑郁量表評分降低至12.06分±1.58分，神經(jīng)功能缺損量表評分降低至6.89分±1.75分，生活質(zhì)量量表評分上升至218.35分±14.86分，其各項評分改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)。卒中后抑郁病人的臨床治療中，采用柴胡疏肝散、針灸聯(lián)合現(xiàn)代三級康復訓練方案，不僅可糾正病人的抑郁癥狀，同時可縮短病人的腦卒中康復時間。

5 小 結(jié)

柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的研究取得了較大的進展，這為臨床運用此方治療卒中后抑郁提供了依據(jù)，但是目前尚缺少對于柴胡疏肝散治療卒中后抑郁的實驗和藥理研究，包括柴胡疏肝散對卒中后抑郁的作用機制及藥物間相互作用的研究，值得進一步深入研究。