魏雪梅 鄧?yán)^巋 雷旻

（深圳市兒童醫(yī)院感染科 廣東 深圳 518038）

BNP及NT-proBNP是近年來心功能評(píng)估方面的研究熱點(diǎn)之一，其在小兒心內(nèi)科中的應(yīng)用日益普遍，但是在重癥手足口病中的應(yīng)用價(jià)值尚未被完全認(rèn)識(shí)。本文旨在通過介紹BNP及NT-proBNP，分析重癥手足口病中BNP/NT-proBNP的變化，總結(jié)其在該病中的應(yīng)用價(jià)值，加深廣大臨床醫(yī)師對(duì)該項(xiàng)檢查的認(rèn)識(shí)。

1.BNP/NT-proBNP概述

1.1 BNP/NT-proBNP的生理

BNP即腦鈉肽，又名B型利鈉肽，最早是在1988年從豬腦中分離得到，由日本學(xué)者Sudoh 等完成。BNP前體的裂解產(chǎn)物即是BNP。這種前體是一種多肽類神經(jīng)激素，主要由心室肌細(xì)胞合成與分泌，其組成為108個(gè)氨基酸分子，通過不斷循環(huán)，其裂解成分包含活性BNP（含32個(gè)氨基酸分子），以及無活性NT-proBNP（含76個(gè)氨基酸分子）。同時(shí)，BNP也存在神經(jīng)源性分泌，在正常情況下，神經(jīng)源性BNP由于受到由于血－腦屏障的限制而不能分泌進(jìn)入血液，但當(dāng)存在腦缺血狀態(tài)或發(fā)生腦炎時(shí)，由于血-腦屏障的通透性增加，血中BNP可以包含有神經(jīng)源性BNP，后者即是腦組織釋放的多種成分之一，由于血-腦屏障狀態(tài)異常，因此這些多種成分可以入血[1，2]。

BNP發(fā)揮作用主要是通過相關(guān)受體NPR-A，B，C實(shí)現(xiàn)的[3]，包括心臟、腎臟、腎上腺、小腦、脂肪組織等，均為其靶器官。BNP的作用包括利鈉利尿、提高腎小球?yàn)V過率、擴(kuò)張血管，同時(shí)還能調(diào)節(jié)人體抵御容量負(fù)荷過重及高血壓的一個(gè)主要內(nèi)分泌系統(tǒng)，即抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[4]。

BNP和NT-proBNP的臨床應(yīng)用價(jià)值相近[5]。但是，BNP易受多種因素影響，這是因?yàn)槠浒胨テ谳^短，只有20分鐘，而體外穩(wěn)定時(shí)間也僅僅為1小時(shí)。但是相比之下，無生物活性的NT-proBNP，半衰期遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于前者，達(dá)60～120分鐘，體外穩(wěn)定時(shí)間為前者的24倍多，可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)[6]，還具有較高的靈敏度。不僅如此，重組人腦BNP不會(huì)干擾對(duì)NT-proBNP的檢測(cè)[7]，如此便更有利于早期診斷或排除心衰，同時(shí)可以有效判斷心衰的療效，以及對(duì)其預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，從而能夠有效提升預(yù)測(cè)能力。

1.2 心功能不全時(shí)BNP的變化

當(dāng)發(fā)生心臟功能不全時(shí)，心臟負(fù)荷會(huì)因此增加，人體較為重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)腎素—血管緊張素系統(tǒng)被激活，BNP分泌量隨之上升，而當(dāng)心功能好轉(zhuǎn)時(shí)BNP將隨之下降[8]。研究表明BNP水平的高低是反映心臟血流動(dòng)力學(xué)障礙的重要指標(biāo)[9]。相關(guān)研究已證實(shí)，心力衰竭患者的血漿BNP水平的變化和心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展存在著一定的關(guān)系，其具體表現(xiàn)為血漿BNP水平與左心室舒張及收縮末期內(nèi)徑呈正相關(guān)關(guān)系，而與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[10]。國(guó)內(nèi)外已有的多項(xiàng)針對(duì)兒童心衰的研究一致表明，隨著心功能分級(jí)增加，BNP水平將會(huì)明顯升高，而與EF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這些均是是反映患兒心功能損害嚴(yán)重程度的敏感且特異性指標(biāo)，也是是評(píng)價(jià)療效的可靠指標(biāo)[11]。

1.3 BNP在評(píng)估心功能中的優(yōu)越性

學(xué)者Sayar等的研究證實(shí)，對(duì)于心力衰竭患者而言，除了超聲可用來測(cè)定心功能之外，血清BNP水平也同樣可以作為評(píng)價(jià)心室收縮功能的有效標(biāo)記物[12]。BNP/NT-proBNP在成人心衰中因其優(yōu)秀的陰性預(yù)測(cè)值[13]已能夠用于篩查無癥狀性左室功能不全，因此可以優(yōu)化診斷策略，并能提高診斷效率，這是因?yàn)楫?dāng)?shù)陀谠\斷閾值時(shí)，可不必對(duì)患者再行心臟彩超等檢查。目前，將BNP及NT-proBNP作為成人心血管疾病患者，尤其是急慢性心衰診斷、預(yù)后及療效監(jiān)測(cè)的輔助指標(biāo)，已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南的認(rèn)可[14]。徐美玉等研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行兒童心衰診斷時(shí)，BNP的ROC曲線下面積顯著大于LVEF的曲線下面積，這充分說明針對(duì)兒童心衰患者，采用超聲進(jìn)行檢測(cè)的指標(biāo)，其診斷價(jià)值遠(yuǎn)低于血清BNP水平對(duì)心衰的診斷價(jià)值[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物只有在中重度心衰時(shí)才出現(xiàn)明顯升高，這類標(biāo)志物包括CKMB 與hs-CTnI，但與CK-MB、hs-CTnI及其他心衰臨床指標(biāo)不同的是，血漿BNP在上述指標(biāo)出現(xiàn)變化前就已經(jīng)出現(xiàn)升高，從此方面而言，采用血漿BNP作為早期篩查兒童心衰的血清學(xué)指標(biāo)，是十分客觀的。同時(shí)，BNP也代表了心臟標(biāo)志物檢測(cè)的另一個(gè)完全嶄新的方向，即BNP是心室功能受損的預(yù)報(bào)因子，是因?yàn)槠淠軌蚍从彻δ艽鷥?，而肌鈣蛋白、CK-MB和肌紅蛋白這類標(biāo)志物只說明損傷。此外，相比病史、癥狀、體征及其他實(shí)驗(yàn)室檢查等手段，BNP在鑒別由心衰或原發(fā)性肺部疾病引起的呼吸困難時(shí)，表現(xiàn)得更為靈敏[16]。

2.手足口病中BNP的變化

手足口病是腸道病毒引起的以手、足、口、臀等部位出疹為臨床特征的傳染性疾病，重癥病例可因心、肺、腦功能衰竭死亡。近年來隨著對(duì)手足口病神經(jīng)源性肺水腫認(rèn)識(shí)的提高及機(jī)械通氣的積極應(yīng)用，大部分危重癥病例呼吸衰竭得以糾正，但其后出現(xiàn)的循環(huán)衰竭往往成為致死原因。陸國(guó)平等[17]提出手足口病機(jī)械通氣者“心肺功能衰竭”時(shí)首先出現(xiàn)心率和血壓的反復(fù)下降，并不是低氧血癥，其致死的直接原因?yàn)檠h(huán)衰竭，而非呼吸衰竭?？梢?，預(yù)防及糾正循環(huán)紊亂、避免循環(huán)衰竭已經(jīng)成為提高搶救成功率的關(guān)鍵。

手足口病循環(huán)紊亂分為循環(huán)障礙和循環(huán)衰竭2個(gè)階段。循環(huán)障礙為兒茶酚胺風(fēng)暴期，表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮，心率增快，血壓增高，末梢循環(huán)不良；循環(huán)衰竭為兒茶酚胺耗竭期，表現(xiàn)為低血壓、休克。在循環(huán)障礙早期，交感神經(jīng)興奮，心率在一定范圍內(nèi)增加可增加心排量，但是當(dāng)心率過快時(shí)，由于心舒張期明顯縮短，心舒張期充盈量明顯減少，因此心排量下降[18]，也就是說在循環(huán)障礙期，心功能就已經(jīng)出現(xiàn)了下降，如何捕捉到這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，及時(shí)給予藥物干預(yù)，極大地影響著患兒的結(jié)局。

傳統(tǒng)的心功能評(píng)估方法在重癥手足口病中都難以實(shí)施，究其原因考慮有以下幾點(diǎn)：①重癥手足口病時(shí)“交感瀑布”，兒茶酚胺大量釋放，心率增快、呼吸增快、四肢循環(huán)差，干擾了心功能的評(píng)估。②難以以“肺部濕性啰音”來判斷左心功能。③由于患兒的年齡小，同時(shí)容易哭鬧，外加煩躁不安等，均影響到心率、呼吸、口唇顏色、肝臟觸診，增加了臨床評(píng)判心功能的難度。在判斷心臟功能時(shí)，僅采取床邊彩超即可相對(duì)準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)。但由于患兒的不配合，心臟彩超的使用將同樣會(huì)受到極大的限制，此外還有超聲科醫(yī)生的主觀因素也將影響判斷的正確性。不僅如此，在心衰早期，對(duì)心功能進(jìn)行測(cè)定時(shí)可能不敏感[19]。

相對(duì)而言，BNP/NT-proBNP檢查快速、實(shí)時(shí)、便捷、客觀，可以彌補(bǔ)以上因素的干擾，對(duì)于手足口病患兒心功能的評(píng)估具有明顯的優(yōu)勢(shì)。重癥手足口病患兒往往會(huì)出現(xiàn)“兒茶酚胺風(fēng)暴”：即交感神經(jīng)過度興奮，并釋放大量?jī)翰璺影?。?dǎo)致全身血管收縮，增加血管阻力，而在阻力更低的肺循環(huán)內(nèi)，會(huì)因此出現(xiàn)較多的體循環(huán)血液，引起左心負(fù)荷過大，隨之心室容量負(fù)荷增加，這些變化刺激BNP基因高表達(dá)，BNP得以大量合成并隨之分泌入血[20]。同時(shí)，重癥、危重癥出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，血-腦屏障通透性增加，腦組織釋放的BNP亦通過異常狀態(tài)的血－腦屏障入血[21]。因此，重癥手足口病時(shí)BNP出現(xiàn)升高，且隨心功能的下降而呈上升趨勢(shì)。

3.BNP在重癥手足口病中的臨床研究

有研究對(duì)重癥手足口患兒的NT-proBNP進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)論為重癥手足口病患兒入院時(shí)的血清NT-proBNP水平能夠較好地預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥和不良預(yù)后，若血清NT-proBNP水平越高，則預(yù)示病情越重[22]。張玉鳳等[21]對(duì)普通型手足口病、重癥手足口病、危重癥手足口病、死亡手足口病患兒的BNP進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)以健康體檢患兒的血BNP作為對(duì)照，結(jié)果顯示，較健康兒童而言，重癥或危重癥患兒血清BNP水平在急性期明顯升高，當(dāng)病情呈現(xiàn)進(jìn)行性加重時(shí)，患兒血清BNP 水平升高的將會(huì)更明顯。通過監(jiān)測(cè)死亡病例，結(jié)果表明，這些患兒的血清BNP水平表現(xiàn)為持續(xù)增高，并因此最終出現(xiàn)死亡，BNP水平越高腦功能受損越嚴(yán)重，死亡率亦高，BNP對(duì)重癥手足口病危重程度能起到預(yù)警作用。多篇文獻(xiàn)報(bào)道也表明，隨著病情進(jìn)展，重癥及危重癥手足口病患兒的血漿NT-proBNP水平呈現(xiàn)不斷上升趨勢(shì)。在進(jìn)行心衰療效監(jiān)測(cè)，同時(shí)對(duì)患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平準(zhǔn)確性較高，因此在評(píng)估臨床早期手足口病嚴(yán)重程度時(shí)，建議將血清NT-proBNP 濃度作為其指標(biāo)之一[5，23-24]。另有研究指出[23，25]手足口病心肺衰竭前期患者血清中BNP超過了心力衰竭檢測(cè)水平，提示該期患者心臟泵功能已處于失代償狀態(tài)，為防止病情進(jìn)一步進(jìn)展，因此臨床上應(yīng)積極給予血管活性藥物；心肺衰竭期患兒血清BNP大大超過了心力衰竭檢測(cè)水平，提示該期患者心臟泵功能已近衰竭，充血性心衰明顯。此外，有文獻(xiàn)研究報(bào)道對(duì)重癥手足口病予以米力農(nóng)靜脈維持，監(jiān)測(cè)患兒BNP水平有顯著下降，患兒心功能改善，建議將BNP作為心功能不全治療療效的評(píng)估指標(biāo)[26]。

總結(jié)以上臨床研究成果，可將BNP在手足口病中的應(yīng)用價(jià)值歸納如下：①用于病情的評(píng)估。BNP越高，提示心功能越差，病情越重。②用于病情預(yù)測(cè)，BNP持續(xù)性上升，提示病情進(jìn)展，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。③用于判斷是否需要強(qiáng)心擴(kuò)管藥物的干預(yù)。④用于藥物療效的監(jiān)測(cè)。給予抗心衰治療后，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP判斷治療效果，調(diào)整治療方案。

綜上所述，BNP/NT-proBNP在重癥手足口病中有極為重要的應(yīng)用價(jià)值。但是，目前在臨床應(yīng)用中尚存在一些不足。首先，國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一的BNP/NT-proBNP的正常值范圍；此外，對(duì)于重癥手足口病予以藥物干預(yù)的BNP/NT-proBNP界值尚無多中心大樣本的研究報(bào)道，目前的研究多集中在BNP/NT-proBNP的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上。相信隨著對(duì)BNP/NT-proBNP的深入研究，以上問題會(huì)逐漸解決，其在重癥手足口病中的應(yīng)用價(jià)值將會(huì)被更多的臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)。

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