羅德榮（綜述） 潘耀振（審校）

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550000）

肝細(xì)胞癌（HCC）是全世界的范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，同時(shí)在癌癥引起的死亡中處于第三位。雖然近年在HCC治療上取得的巨大進(jìn)步但是復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率居高不下，總體療效并不令人滿意。如能在HCC早期發(fā)現(xiàn)并加以積極治療，對(duì)患者預(yù)后及生存率有著明顯改善，因此早期診斷及治療HCC是臨床上迫切的需要。

1.AFP

甲胎蛋白(AFP)是目前臨床診斷PHC常用的腫瘤標(biāo)志物，也是PHC治療后復(fù)查及觀察治療療效的一種重要的檢查手段。早在上世紀(jì)七十年代甲胎蛋白（AFP）被廣泛的應(yīng)用于大規(guī)模的臨床篩查。我國是乙肝大國，HBV是肝癌主要的致病因素，而且HBV在全世界80%的HCC中起重著要作用。全球有超過4億患者感染慢性HBV，相當(dāng)于全世界總?cè)丝诘?%以上，據(jù)估計(jì)，這些感染者中約有20%可能最終發(fā)生HCC[1]，如此HBV和HCC之間的關(guān)系已經(jīng)明確。Hann HW等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)基于臨床的縱向隊(duì)列研究（617例，隨訪最近22年）回顧性地確定基線AFP值在預(yù)測(cè)HBV患者發(fā)生HCC長期風(fēng)險(xiǎn)中的預(yù)測(cè)作用。他們的結(jié)論是血清AFP升高與HBV患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，高血清AFP水平與非癌癥HBV患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。國外的多項(xiàng)研究表明[3，4]，乙肝患者在肝炎活動(dòng)時(shí)，AFP與AST、ALT均同向升高，如AFP與AST、ALT兩者曲線相分離，此時(shí)需警惕HCC的發(fā)生。在同一HCC患者中不同時(shí)期AFP的值會(huì)發(fā)生變化，研究表明，隨著腫瘤大小的增加，患者的血清AFP濃度逐漸升高，并且隨著腫瘤大小的增加，血清AFP濃度（＜20ug/L）的陰性率下降[5]。這特別關(guān)注腫瘤大小和不同的值可能有助于建議篩查和診斷HCC的標(biāo)準(zhǔn)值。此外，有研究指出，高血清AFP水平是HCC患者血管侵犯發(fā)生率較高的良好指征，AFP濃度與腫瘤有血管侵襲存在關(guān)聯(lián)，即與沒有血管侵犯的HCC患者相比，各種血管侵犯患者的血清AFP值顯著升高[5，6]。我國學(xué)者就AFP對(duì)早期HCC診斷進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本研究[7]，所收集的869例早期肝癌的患者，發(fā)現(xiàn)超過約30%的早期HCC患者血清中AFP為陰性，由此說明AFP對(duì)肝癌的診斷中有著很高的價(jià)值，但也存在一定的漏診率。

2.高爾基體蛋白73

高爾基體蛋白73（GP73）是高爾基體順面膜囊上的一種整合蛋白。Block等利用HBV感染土撥鼠建立HCC模型，應(yīng)用糖蛋白組學(xué)手段分析HCC組和正常血清中的蛋白表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC組血清中出現(xiàn)一個(gè)明顯增強(qiáng)的FcA2G2組分，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其代表了GP73組分，從而推測(cè)其可能是HCC的重要腫瘤標(biāo)志物，并在人HCC患者中得到證實(shí)[8]。Marrero等[9]利用免疫印跡法檢測(cè)血清GP73，通過分析352名受試者（包括健康對(duì)照，肝硬化及HCC患者），與肝硬化患者相比，HCC患者血清GP73水平顯著升高，更重要的是，早期HCC（T1/T2）患者血清GP73水平顯著高于肝硬化患者（無論病因如何），且GP73對(duì)早期HCC具有69%的靈敏度和75%的特異性。對(duì)相同受試著進(jìn)行AFP檢測(cè)，在血清AFP水平低于20ng/ml的HCC患者血清中GP73水平升高57%（32/56），其研究表明GP73優(yōu)于AFP作為早期檢測(cè)HCC的血清標(biāo)志物。近年來，眾多科學(xué)家經(jīng)過不斷的研究及實(shí)踐，證實(shí)了GP73是有價(jià)值的肝癌腫瘤標(biāo)志物。

3.維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白

維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-II)，又被稱為γ-羧基凝血素或異常凝血酶原II(DCP)。凝血酶原前體在肝臟中的谷氨酸羧化產(chǎn)生正常的凝血酶原，其含有10個(gè)γ-羧基谷氨酸殘基。該過程取決于維生素K的存在。在病理狀態(tài)下，當(dāng)維生素K缺乏或存在維生素K依賴性羧化酶拮抗劑時(shí)，谷氨酸的羧化不足導(dǎo)致PIVKA-II的產(chǎn)生。1984年Liebman等人[10]首次提出了血清PIVKA-II作為HCC腫瘤標(biāo)志物，隨后越來越多的學(xué)者研究表明PIVKA-II作為HCC標(biāo)志物的真實(shí)性及有效性，并且指出HBV相關(guān)的HCC患者，其在早期既從血清中檢測(cè)出PIVKA-II，且PIVKA-II血清值相較于非HCC乙肝后肝硬化患者及單純HBV患者明顯升高[11，12]，雖然HBV感染可影響肝臟代謝功能,通常存在高膽紅素血癥可導(dǎo)致維生素K吸光度失調(diào)，從而在HBV感染的受試者中誘導(dǎo)異常水平的PIVKA-II，但上述相關(guān)研究表明PIVKA-II可作為HBV相關(guān)HCC患者的特異性生物標(biāo)志物，且其研究還指出了血清PIVKA-II對(duì)HCC診斷的最佳臨界值估計(jì)為30至42mAU/mL，在評(píng)估PIVKA-II作為HCC生物標(biāo)志物的診斷性能時(shí)，其他研究通常將40mAU/mL作為臨界值[11]。有研究指出，血清中PIVKA-II水平可作為HCC微血管侵犯的的相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]，其可能存在如下因素，首先PIVKA-II可以促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，PIVKA-II還可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞系中血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[14],HCC細(xì)胞產(chǎn)生PIVKA-II促進(jìn)血管生成，從而誘導(dǎo)微血管侵犯[15]。綜上所述研究對(duì)我們臨床工作中對(duì)肝癌預(yù)后的評(píng)估及治療后效果評(píng)價(jià)起到重要的指導(dǎo)作用。

4.結(jié)語

隨著肝癌腫瘤標(biāo)志物不斷深入的研究，越來越多的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，但目前其臨床中的應(yīng)用仍未大規(guī)模的開展及應(yīng)用，單一的腫瘤標(biāo)志物對(duì)早期的HCC漏診率又較高，所以GP-73、PIVKA-II是對(duì)AFP很好的補(bǔ)充，在有條件的醫(yī)院開展多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)是提高我國肝癌尤其是早期肝癌診斷水平的必然要求。