曹人酈，袁 蓓，顧艷麗，王 超，林 娜

（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京100700；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；3安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230012）

0 引言

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是軀體感覺(jué)神經(jīng)受損或疾病造成的疼痛，自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)超敏、感覺(jué)異常等為其主要臨床表現(xiàn)。NP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是人類最難治療的疾病之一。近年來(lái)，研究［1］表明膠質(zhì)細(xì)胞在NP發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其中脊髓水平的膠質(zhì)細(xì)胞研究得最為深入；而神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多、分布最廣的星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥對(duì)NP的發(fā)展和維持發(fā)揮了關(guān)鍵作用，如星形膠質(zhì)細(xì)胞參與了神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)利用，血腦屏障形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞外離子濃度，調(diào)控突觸傳遞等，成為近年NP研究的熱點(diǎn)之一。中醫(yī)藥毒副作用小、簡(jiǎn)便驗(yàn)廉，且具有多靶點(diǎn)干預(yù)疾病的特點(diǎn)，近年在NP研究中備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注［2］。本文重點(diǎn)簡(jiǎn)述了脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在NP發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制，并歸納了中醫(yī)藥干預(yù)神經(jīng)炎癥治療NP的研究進(jìn)展，期望為NP的臨床干預(yù)及新藥研發(fā)提供參考。

1 星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與NP

神經(jīng)炎癥是神經(jīng)損傷介導(dǎo)的炎癥，施旺細(xì)胞、衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等參與此病理過(guò)程，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞在NP中的作用尤為突出。神經(jīng)炎癥病理過(guò)程主要有血管通透性增加、白細(xì)胞浸潤(rùn)、膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)生成。其中，膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)生成是神經(jīng)炎癥的重要事件，二者介導(dǎo)的突觸重塑及中樞敏化是NP的重要機(jī)制［3］。不同于系統(tǒng)性炎癥，神經(jīng)炎癥具有局限性、隱匿性的特點(diǎn)，如周圍神經(jīng)損傷可以誘導(dǎo)特定脊髓節(jié)段的局限性炎癥，從而導(dǎo)致NP的持續(xù)性和治療的棘手性［1］。

1．1 NP活化因子及其受體介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化

神經(jīng)損傷可誘導(dǎo)傳入神經(jīng)中樞端釋放神經(jīng)遞質(zhì)，如腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、趨化因子、蛋白酶等，與小膠質(zhì)細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase pathways，MAPK）家族成員 p38（mitogen?activated protein kinase p38， p38）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的激活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）、白介素?1β（interleukin?1β， IL?1β）、白介素 18（interleukin?18， IL?18）、白介素 6（interleu?kin?6， IL?6）等及生長(zhǎng)因子的釋放而介導(dǎo)神經(jīng)元的高反應(yīng)性。其中 TNF?α、ATP、B細(xì)胞趨化因子 1（ lymphocyte chemoattractant／C?X?C motif chemokine 13， BLC1／CXCL13）、 脂 多 糖 （lipopolysaccharide，LPS）等是星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要啟動(dòng)因子［1］。ATP通過(guò)與嘌呤代謝型受體P2Y（P2Y purinoceptor，P2Y）結(jié)合促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活化，并可通過(guò)縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）以半通道方式彌散至細(xì)胞間隙［4］。TNF是周圍敏化和中樞敏化的重要因子，與星形膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis receptor 1， TNFR1）結(jié)合可誘導(dǎo)其活化［5］。 CXCL13與趨化因子受體 5（C?X?C chemokine receptor type 5，CXCR5）結(jié)合可活化星形膠質(zhì)細(xì)胞并介導(dǎo)NP痛敏的維持［6］。LPS也是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的重要激動(dòng)因子［7］。 研究［3－4］表明，上述因子及受體的拮抗劑或抑制劑能明顯改善NP動(dòng)物的痛敏狀況。

1．2 NP星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后信號(hào)通路及相關(guān)因子

星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)因子與相應(yīng)受體結(jié)合，不僅能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路分泌趨化因子等與二級(jí)神經(jīng)元相應(yīng)受體相互作用維持NP痛敏及中樞敏化，還能上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)特異性調(diào)控原件維持星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。

MAPK通路的激活是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的重要特征。 其中，氨基末端激酶（c?Jun N?terminal kinase，JNK）和ERK1／2激活與星形膠質(zhì)細(xì)胞活化密切相關(guān)［1，3－4］。 如 TNF?α 與 TNFR1 結(jié)合可通過(guò)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 6（TNF receptor?associated factor 6，TRAF6）促進(jìn)JNK的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。 實(shí)驗(yàn)研究［3－4，7］表明，JNK 拮抗劑能明顯緩解NP痛敏。在NP中，ERK活化有時(shí)序性，早期主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中活化，而持續(xù)期活化主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞，研究表明，ERK拮抗劑能明顯緩解NP維持期痛敏。此外，哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子NF?κB（nuclear factor κB）［8］及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription， STAT）［9］介導(dǎo)的信號(hào)通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及NP痛敏的維持中亦發(fā)揮重要作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放趨化因子與二級(jí)神經(jīng)元相關(guān)受體結(jié)合進(jìn)而維持中樞敏化是NP的重要特征之一，如星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子2（C?C motif chemokine 2， CCL2），生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白α（growth?regulated alpha protein，CXCL1）不僅能促進(jìn)其共受體CXCR2的表達(dá)，還能與二級(jí)神經(jīng)元CXCR2結(jié)合維持中樞敏化；研究［10－11］表明，CCL2 能迅速誘導(dǎo)脊髓切片的興奮性傳導(dǎo)，促進(jìn)脊髓背角神經(jīng)元N?甲基?D?天冬氨酸受體（N?methyl?D?aspartic acid receptor， NMDA）依賴性電流及ERK活化，而星形膠質(zhì)細(xì)胞CCL2過(guò)表達(dá)可明顯誘導(dǎo)NP痛敏。CXCL1中和抗體或CXCR2拮抗劑能明顯緩解NP動(dòng)物的機(jī)械痛敏及熱痛敏。趨化因子 CCL7（C?C motif chemokine 7）可與小膠質(zhì)細(xì)胞CCR2結(jié)合維持小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，而其中和抗體不僅能抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化，而且能明顯改善NP動(dòng)物的痛敏行為學(xué)［12］。神經(jīng)損傷后，WNT3A蛋白（protein Wnt?3a）主要在神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并通過(guò)卷曲蛋白（Frizzled?β?catenin）信號(hào)通路誘導(dǎo)神經(jīng)元及突觸重塑［13］。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也能分泌炎癥因子如TNF?α、IL?1β 維持中樞敏化，研究［1，3－4］表明 TNF?α、IL?1β 中和抗體能明顯緩解NP痛敏。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞還能通過(guò)自分泌及旁分泌的方式誘導(dǎo)自身的持續(xù)活化，如NP中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)升高并分泌而維持自身的激活［14］。 基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metallo?proteinase?2，MMP2）在星形膠質(zhì)細(xì)胞及衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)，并在NP維持期發(fā)揮重要作用，其可通過(guò)IL?1β信號(hào)通路介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及ERK 磷酸化［15］。

1．3 NP星形膠質(zhì)細(xì)胞活化轉(zhuǎn)運(yùn)體功能失調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化還可伴有細(xì)胞功能的失調(diào)，具體表現(xiàn)為細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體和縫隙連接蛋白的功能異常。如，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（glutamate transporter 1， GLT?1／EAAT2）及谷氨酸?天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（glutamate?aspar?tate transporters，GLAST）的下調(diào)可導(dǎo)致谷氨酸在突觸間隙的聚集而維持神經(jīng)元的高反應(yīng)性［4，16］。Cx43能調(diào)控谷氨酸和ATP的釋放；神經(jīng)損傷可誘導(dǎo)Cx43持續(xù)、特異地在星形膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)，并從縫隙連接蛋白的信息傳導(dǎo)功能轉(zhuǎn)化為半通道調(diào)控，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的高滲透性，并釋放 IL?1β、CCL2及CXCL1，而 Cx43基因敲除后小鼠痛敏明顯減輕［17－18］。神經(jīng)損傷還能誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)糖蛋白?血小板反應(yīng)蛋白?4（thrombospondin?4， TSP4）的釋放，并介導(dǎo)突觸形成、重塑及行為學(xué)上的高痛敏狀態(tài)［19］。

總之，NP的主要機(jī)制是中樞敏化，維持期是NP病情慢性化及治療棘手的重要時(shí)期，而星形膠質(zhì)細(xì)胞是介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞?星形膠質(zhì)細(xì)胞?神經(jīng)元相互作用的重要參與者，故在近年備受重視。中醫(yī)藥從星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的角度干預(yù)NP近年也做了大量工作。

2 中醫(yī)藥干預(yù)星形膠質(zhì)細(xì)胞治療NP

2．1 中藥及中藥有效成分對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用生物堿類化合物廣泛存在于自然界的植物中，其有抗菌殺蟲、抗病毒以及抗炎等多種生物學(xué)活性。研究［20］表明，某些生物堿類化合物有明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)，如粉防己粉中的粉防己堿可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞IkB激酶 β（inhibitor kappa B kinase β， IKKβ）磷酸化，減少前列腺素 E2（prostaglandin E2， PGE2）和環(huán)氧酶?2（cyclo?oxygen?ase， COX?2）分泌，并能有效緩解 LPS誘導(dǎo)的小鼠痛覺(jué)過(guò)敏。白屈菜有效成分白屈菜紅堿能抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活及脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，緩解NP大鼠痛敏［21］。鉤吻中的鉤吻素子能緩解慢性壓迫性損傷模型（chronic constriction injury，CCI）和脊神經(jīng)結(jié)扎模型（spinal nerve ligation， SNL）的機(jī)械痛敏，研究［22］顯示其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與四氫孕酮的負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。

黃酮類化合物也有鎮(zhèn)痛活性。血竭中的總黃酮可減輕由促炎因子引起的NP痛敏，其機(jī)制可能和減少促炎因子釋放進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)［23－24］。黃芩中的黃芩苷通過(guò)上調(diào)缺氧狀態(tài)下星形膠質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和 1?甲基環(huán)丙烯（1?methylcyclo?propene， 1?MCP）保護(hù)神經(jīng)［25］，這種活性為臨床應(yīng)用也提供了可行的依據(jù)。

許多萜類化合物中也可調(diào)控脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，如芍藥中的單萜類化合物芍藥內(nèi)酯苷通過(guò)減少pJNK在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)發(fā)揮NP鎮(zhèn)痛作用［26］。丹參中二萜類化合物丹參酮Ⅱa的鎮(zhèn)痛作用可能和減少IL?1、TNF?分泌及抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞 pJNK 相關(guān)［27－28］。 人參中的人參皂苷［29］、絞股藍(lán)中的絞股藍(lán)皂苷［30］、環(huán)烯醚萜類的梔子苷［31］、雷公藤中的雷公藤內(nèi)酯［32－33］等均通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化發(fā)揮NP鎮(zhèn)痛作用。

其他化合物，如多酚類的白藜蘆醇［34］、當(dāng)歸中的蒿本內(nèi)酯［35］、異戊二烯類的番茄紅素［36］、二酮類的姜黃素［37－38］、肉桂中的香豆素類化合物［39］等可通過(guò)不同的機(jī)制抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。

許多中藥有效成分不明，如由揮發(fā)油、樹(shù)脂和樹(shù)膠組成的新疆阿魏有抗炎、抗過(guò)敏、抗痙攣和鎮(zhèn)痛作用［40］；迷迭香的酒精提取物的抗炎和抗凋亡作用可能有助于神經(jīng)損傷后的痛敏治療［41］，其調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2．2 中藥復(fù)方對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用研究［42－51］表明，許多中藥復(fù)方藥能通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化緩解NP痛敏。五積散具有 NP鎮(zhèn)痛效應(yīng)［42］，其中，附子的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞 ERK1／2 磷 酸 化 并 減 少 IL?1β、IL?18 分 泌 相關(guān)［43－44］。 Yokukansan 在日本廣泛用于 NP 治療，方中白術(shù)能通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓中星形膠質(zhì)細(xì)胞和／或小膠質(zhì)細(xì)胞IL?6的表達(dá)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［45］。外用溫經(jīng)通絡(luò)散通過(guò)調(diào)節(jié)傷害性信號(hào)傳遞抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，并能明顯緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的NP痛敏［46］。身痛逐瘀湯和獨(dú)活寄生湯能緩解骨癌痛，其抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的機(jī)制有待進(jìn)一步研究［47－48］。 復(fù)方gyejigachulbu?tang（GBT）在奧沙利鉑誘導(dǎo)的NP大鼠模型中有良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，能抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化而不影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能［49－50］。當(dāng)歸注射液鎮(zhèn)痛機(jī)制亦與抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)［51］。

2．3 其他針灸對(duì)腰背痛、膝關(guān)節(jié)痛等有良好療效，其機(jī)制可能與降低脊髓腰膨大膠質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子改善神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的痛敏有關(guān)［52］。脊髓星狀膠質(zhì)細(xì)胞也可通過(guò)分泌IL?17誘導(dǎo)NMDA受體亞基NR1的磷酸化引起疼痛，而電針可通過(guò)抑制IL?17的表達(dá)緩解 NP 痛敏［53－54］。

2．4 我們的研究在經(jīng)典名方烏頭湯治療慢性疼痛的相關(guān)研究中，我們首先采用完全弗氏佐劑（com?plete freund's adjuvant，CFA）足趾部皮下注射的方法建模發(fā)現(xiàn)烏頭湯對(duì)慢性炎癥性疼痛的冷、熱、機(jī)械痛敏均有抑制作用，其相關(guān)機(jī)制主要與抑制周圍神經(jīng)末梢瞬時(shí)感受器電位錨蛋白?1（transient receptor poten?tial ankyrin 1，TRPA1）及瞬時(shí)感受器電位香草酸受體?1（transient receptor potential cation channel subfam?ily V member 1，TRPV1）通道的活性和蛋白表達(dá)相關(guān)［55］。在對(duì)烏頭湯中的主要成分制川烏的相關(guān)研究中，我們發(fā)現(xiàn)制川烏對(duì)慢性炎癥性疼痛的抑制效應(yīng)與促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽分泌進(jìn)而激動(dòng)kappa受體及抑制周圍神經(jīng)TRPV1通道活性相關(guān)［56］。在此基礎(chǔ)上，我們建立經(jīng)典的SNL模型，發(fā)現(xiàn)烏頭湯對(duì)NP亦有良好的干預(yù)效應(yīng)，且無(wú)明顯的毒副作用，不影響動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能，不改變正常動(dòng)物的痛敏基礎(chǔ)閾值，且早期給藥能明顯改善動(dòng)物的基礎(chǔ)閾值（病情改善作用）。相關(guān)機(jī)制研究表明，其不僅能有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，亦能明顯抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞MAPK信號(hào)通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)［57］，還能抑制SNL小鼠大腦海馬組織炎癥因子的表達(dá)［58］；進(jìn)一步，我們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及基因芯片分析的方法，發(fā)現(xiàn)烏頭湯具有廣泛鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)［59］。近期，課題組開(kāi)展了蒙藥復(fù)方那如?3干預(yù)NP的藥效學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)，那如?3對(duì)慢性炎癥性疼痛及SNL小鼠有良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其藥效時(shí)間長(zhǎng)，即時(shí)給藥有明顯瞬時(shí)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，慢性給藥停藥后還有基礎(chǔ)閾值的改善效應(yīng)，初步機(jī)制研究表明其鎮(zhèn)痛效應(yīng)與調(diào)節(jié)下行疼痛調(diào)控系統(tǒng)及抑制神經(jīng)炎癥相關(guān)。且從那如?3尿液代謝的角度發(fā)現(xiàn)SNL模型為寒證NP動(dòng)物模型。

以上研究提示，中醫(yī)藥尤其是中醫(yī)藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且在慢性給藥或早期干預(yù)中改善疾病的進(jìn)展。如烏頭湯既能抑制神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，又能抑制脊髓及大腦水平的神經(jīng)炎癥，還能調(diào)控下行抑制系統(tǒng)，此“三位一體”干預(yù)疾病的特點(diǎn)可能是其臨床有效治療慢性疼痛的原因，也提示復(fù)方或多靶點(diǎn)聯(lián)合干預(yù)可能是NP治療的有效選擇之一。

3 結(jié)語(yǔ)

NP的有效治療是長(zhǎng)久以來(lái)困擾醫(yī)學(xué)界的難題，尤其是在慢性維持期，而星形膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、中樞敏化在NP維持期發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前靶向神經(jīng)傳導(dǎo)的藥物治療效果有限，且常伴隨中樞副作用，故靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞為治療NP提供了新策略。然而，受倫理學(xué)及NP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜性的限制，目前NP星形膠質(zhì)細(xì)胞較深入的機(jī)制研究主要集中在脊髓水平的動(dòng)物模型上，NP腦機(jī)制的研究剛剛起步。不可否認(rèn)，周圍神經(jīng)損傷?脊髓神經(jīng)炎癥?NP腦機(jī)制在疾病的不同發(fā)展階段存在動(dòng)態(tài)的、相互聯(lián)系的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及相互作用，這均有待于進(jìn)一步深入研究。而人類星形膠質(zhì)細(xì)胞在NP發(fā)病中可能更具復(fù)雜性，這也導(dǎo)致了基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的困難。如膠質(zhì)細(xì)胞存在諸多功能，在不影響正常膠質(zhì)細(xì)胞功能的前提下，還無(wú)有效技術(shù)靶向病變膠質(zhì)細(xì)胞治療NP，而非靶向膠質(zhì)細(xì)胞治療NP有諸多副作用，目前針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)靶點(diǎn)或信號(hào)通路的新藥開(kāi)發(fā)仍未取得突破性進(jìn)展。

NP包括三叉神經(jīng)痛、癌痛、糖尿病末梢神經(jīng)病變等近30種常見(jiàn)類型，其危害甚廣［60］。中醫(yī)藥通過(guò)“同感共性”、“調(diào)節(jié)共性”原理，數(shù)千年來(lái)在幫助、調(diào)節(jié)、彌補(bǔ)、改善人類受到內(nèi)外環(huán)境侵襲出現(xiàn)的傷、殘、敗、漏等發(fā)揮了關(guān)鍵作用［61－62］，并在臨床辨證應(yīng)用顯示了其安全性和有效性，因其具有更為廣泛干預(yù)疾病靶點(diǎn)的特點(diǎn)，從而為中醫(yī)藥治療NP提供了契機(jī)。多靶向神經(jīng)傳導(dǎo)及神經(jīng)性炎癥治療NP有廣泛前景［2，59］，結(jié)合前期研究，我們認(rèn)為，明確 NP 發(fā)病關(guān)鍵病理階段不同病理組織復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)或調(diào)控節(jié)點(diǎn)并明確其動(dòng)態(tài)的相互關(guān)系能更好闡述NP發(fā)病機(jī)制；NP臨床辨證用藥更有助于個(gè)體化治療；“未病先防”或早期干預(yù)的原則在NP治療中當(dāng)引起重視；同時(shí)，以臨床為基礎(chǔ)，中藥藥性和藥效為前提，經(jīng)典方藥為范例，聚焦星形膠質(zhì)細(xì)胞及與其密切相關(guān)的細(xì)胞在NP發(fā)病中的重要靶點(diǎn)，采用現(xiàn)代生物學(xué)手段及網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)、分析、驗(yàn)證的方法進(jìn)一步挖掘復(fù)方／小分子（或小分子組合物）的藥效和機(jī)制，可能對(duì)NP的治療更具普適性而符合NP新藥研發(fā)的新方向，這也是我們研究的動(dòng)力。