張朝陽，杜 婷，謝 姍，陳 蓉，劉 健，蔣 振

（川北醫(yī)學(xué)院：1臨床醫(yī)學(xué)院，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川 南充637000）

0 引言

隨著生活節(jié)奏的加快和壓力的增大，飲酒已成為人們?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣，但是過多飲酒會(huì)造成胃粘膜的損傷，出現(xiàn)酒精相關(guān)性胃疾病。飲用酒中的主要成分為乙醇，可以溶于脂質(zhì)從而進(jìn)入胃壁內(nèi)，引起胃粘膜的損傷［1］，加上胃液中氫離子回滲入粘膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致組胺、5?羥色胺和肝素釋放，引起粘膜下動(dòng)脈短路，毛細(xì)血管壓力升高與通透性增加，出現(xiàn)粘膜充血、紅細(xì)胞滲出、胃粘膜糜爛出血等胃粘膜損傷，最終可導(dǎo)致胃穿孔以及消化道大出血等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［2］。近年來，研究表明，胃粘膜的損傷與組織中前列腺素 E2（prostag?landin E2， PGE2）、一氧化氮（nitricoxide， NO）的減少、腫瘤壞死因子?α（tumorne?crosisfactor?α， TNF?α）的增加有關(guān)。 另外，乙醇進(jìn)入肝臟后經(jīng)過乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、肝微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidase system， MEOS）和過氧化氫酶（hydrogen per?oxidase，HPD）氧化成乙醛，其局部毒性作用可能與胃癌的發(fā)生相關(guān)。目前，酒精相關(guān)性胃粘膜損傷發(fā)病機(jī)制的臨床研究尚不夠深入，臨床表現(xiàn)也復(fù)雜多樣，因此找到一種可以有效防治酒精相關(guān)性胃粘膜損傷的藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

近年來，關(guān)于桂皮醛（cinnamon aldehyde，CA）對(duì)酒精性胃粘膜損傷的相關(guān)研究較多，本文特綜述如下。

1 當(dāng)前治療酒精性胃粘膜損傷藥物存在的問題

目前，臨床上廣泛應(yīng)用于抗胃粘膜損傷的藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、氫氧化鎂、H2?受體阻滯劑等，療效雖好，但會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)［3－4］。治療胃粘膜損傷的藥物還有雷貝拉唑，它是質(zhì)子泵抑制劑中非常典型的一種，具有快速抑制胃酸分泌、迅速緩解胃痛等癥狀、個(gè)體差異較小和安全性較高等特點(diǎn)，但是有少數(shù)患者對(duì)其治療的敏感性較低且療效較差，治愈后易復(fù)發(fā)［5］。

另外，替普瑞酮為萜烯類的一種，也具有廣譜抗?jié)冏饔?，可促進(jìn)胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成與分泌，提高胃粘液中的重碳酸鹽，但可引起肝功能障礙、黃疸、腹瀉、腹痛、頭痛等副作用。

2 桂皮醛的結(jié)構(gòu)及其主要功效

2．1 桂皮醛的結(jié)構(gòu)桂皮醛又名肉桂醛、苯丙烯醛，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。桂皮醛是桂皮的主要成分，也是中藥復(fù)方麻黃湯的有效物質(zhì)，屬于苯丙醛類。自然界中天然存在的桂皮醛均為反式異構(gòu)體，呈淺黃色油狀液體，有強(qiáng)烈的肉桂氣味，該分子為一個(gè)丙烯醛上連接一個(gè)苯基，因此可被認(rèn)為是一種丙烯醛衍生物。由于分子具有烯醛結(jié)構(gòu)，故對(duì)光和氧氣穩(wěn)定性不佳，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。其化學(xué)分子式C9H8O，相對(duì)分子質(zhì)量132．16。桂皮醛顏色是因?yàn)棣小?躍遷而產(chǎn)生的，而共軛結(jié)構(gòu)的存在使得桂皮醛的吸收光譜進(jìn)入可見光波段［6］。

圖1 桂皮醛化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2．2 桂皮醛的主要功效日常生活中，桂皮由于氣味芳香，常作為香料用來烹調(diào)食物。除此之外，在藥用方面，桂皮的功效與作用還有很多，如能防治糖尿病，健脾暖胃，治療前列腺增生等。馬悅穎等［7］的實(shí)驗(yàn)證明了桂皮醛為桂枝湯解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的主要有效成分。桂皮醛可能是桂枝湯治療多種發(fā)熱性和炎癥性疾病藥理學(xué)基礎(chǔ)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還發(fā)現(xiàn)由于桂皮醛含有類似胰島素的成分，能夠降低機(jī)體血糖及膽固醇含量，起到降低血糖濃度的作用，故具有減肥瘦身的功效。同時(shí)桂皮醛有健胃益脾、調(diào)理腸胃的作用，還能夠驅(qū)寒止痛，治療心痛腹脹等病癥。桂皮中含有苯丙烯酸類化合物，可以提升前列腺部位的血流量，促進(jìn)局部的血液循環(huán)，因此對(duì)前列腺增生有一定的輔助治療功效?，F(xiàn)代藥理研究［8］發(fā)現(xiàn)，桂皮醛還具有暖胃祛寒、活血化淤、舒筋止瀉的功效，臨床上多用于緩和腸胃刺激、強(qiáng)心、改善微循環(huán)、抗炎、抗血小板凝集等。

3 桂皮醛對(duì)酒精性胃粘膜損傷的治療效應(yīng)

現(xiàn)有研究表明，桂皮醛不僅具有多種生物學(xué)活性，而且對(duì)酒精等造成的應(yīng)激性潰瘍有良好的預(yù)防和修復(fù)作用，其促進(jìn)酒精性胃粘膜損傷修復(fù)的主要機(jī)制如下。

3．1 桂皮醛在胃腸道的抗炎抗菌作用朱春霞等［9］的實(shí)驗(yàn)表明桂皮醛通過下調(diào) TLR2、TLR4、MyD88、NF?κB、TRIFmRNA 及 TLR2、TLR4、MyD88、TRIF 蛋白表達(dá)，進(jìn)而阻斷 TLRs／MyD88分子信號(hào)通路中的MyD88依賴性和非依賴性途徑，減少 IL?1β、TNF?α等相關(guān)炎癥因子的生成。除此之外，體外實(shí)驗(yàn)研究［10］證明桂皮醛能夠明顯抑制炎癥因子的活性，桂皮醛通過抑制細(xì)胞PGE2、NO、TNF?α的分泌，下調(diào)膜相關(guān)前列腺素合酶?1（membrane?associated prostaglan?din synthase 1， mPGES?1）和環(huán)氧合酶（cyclooxygen?ase?2， COX?2） mRNA 表達(dá)，從而起到抗炎的作用。

桂皮醛的抗炎作用在胃腸相關(guān)疾病中表現(xiàn)明顯，有實(shí)驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)桂皮醛可以顯著抑制幽門螺桿菌感染的胃上皮細(xì)胞分泌IL?8的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，并且能顯著抑制炎癥所致水腫，對(duì)脂多糖（LPS）所致大鼠外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增多有抑制作用，在發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)不損害胃粘膜。桂皮醛也可以抑制中性粒細(xì)胞趨化作用，降低肥大細(xì)胞介導(dǎo)的促炎癥介質(zhì)的釋放和表達(dá)。研究［12］表明桂皮醛可以通過與磷脂酰肌醇3激酶或重組人丙酮酸脫氫酶激酶同工酶?1中半胱氨酸殘基硫醇化作用來調(diào)節(jié)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

3．2 桂皮醛對(duì)胃粘膜屏障的保護(hù)作用Tankam等［13］以不同胃潰瘍小鼠模型為研究對(duì)象，研究了肉桂飲食對(duì)胃的保護(hù)作用。其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明肉桂粉飲食對(duì)壓力、酒精、鹽酸和口服阿司匹林引起的小鼠胃潰瘍有顯著的保護(hù)作用，且肉桂粉的活性化合物則被鑒定為桂皮醛。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，定期攝入肉桂粉可以通過細(xì)胞保護(hù)和胃碳酸氫鹽屏障加強(qiáng)機(jī)制起到預(yù)防胃粘膜損傷的作用。

3．3 桂皮醛對(duì)胃腸道的解痙攣和改善微循環(huán)作用董萬超［14］發(fā)現(xiàn)肉桂油可以促進(jìn)唾液及胃液分泌，增強(qiáng)消化功能，同時(shí)還能夠解除內(nèi)臟平滑肌痙攣，緩解腸道痙攣性疼痛。桂皮醛還具有類似罌粟堿樣作用，能夠?qū)挂阴Ｄ憠A、組胺所致的離體腸管痙攣，抑制由酒精等引起的小鼠刺激性胃潰瘍的形成。

李艷等［15］的研究表明，桂皮醛能增強(qiáng)機(jī)體消化功能，起到緩和刺激胃腸的作用，同時(shí)排除消化道的積氣，解除內(nèi)臟平滑肌痙攣，緩解胃腸痙攣性疼痛。另外，桂皮醛能夠顯著延長小鼠斷尾后的出、凝血時(shí)間，抑制血小板聚集，防止靜脈或動(dòng)脈血栓形成。桂皮醛可以通過增加胃黏膜血流量，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，起到抑制胃潰瘍形成作用。

3．4 桂皮醛的抗胃癌作用桂皮醛對(duì)體外培養(yǎng)的7種人腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒作用，同時(shí)也能誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡。黃敬群等［16］的實(shí)驗(yàn)通過建立胃癌裸鼠移植瘤模型發(fā)現(xiàn)桂皮醛可阻滯細(xì)胞從S期進(jìn)入G2／M期，從而使S期的細(xì)胞大量堆積，阻斷了細(xì)胞增殖周期進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。馮程程等［17］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著桂皮醛藥物濃度的增大，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率也明顯增大。這可能與內(nèi)源性凋亡途徑的激活有關(guān)，表明桂皮醛對(duì)人胃癌細(xì)胞BGC?823的增殖具有明顯的抑制作用，并能誘導(dǎo)其凋亡。

4 桂皮醛的保存、藥效、活性、適應(yīng)癥及用法用量

目前，關(guān)于桂皮醛抗胃粘膜損傷的機(jī)制研究與其臨床應(yīng)用仍存在以下問題。

4．1 桂皮醛的儲(chǔ)存桂皮醛對(duì)光線極為敏感，在溶液中易發(fā)生變化，使桂皮醛活性成分減少，嚴(yán)重影響桂皮醛制品的功效和使用價(jià)值，同時(shí)由于目前藥材市場(chǎng)的桂枝商品常有以次充好的現(xiàn)象，因此建立良好的質(zhì)量控制方法對(duì)確保該類藥材的質(zhì)量具有重要意義［8］。

4．2 桂皮醛與抗胃粘膜損傷臨床常用藥的藥效對(duì)比

桂皮醛在抗胃粘膜損傷作用過程中是否具有質(zhì)子泵抑制劑類似效應(yīng)還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)及報(bào)道，同時(shí)也暫無桂皮醛與目前臨床常用的抗胃粘膜損傷藥物療效之間的相關(guān)對(duì)比試驗(yàn)，因此在這方面還需要確切的實(shí)驗(yàn)研究來論證。

4．3 桂皮醛在治療過程中藥物活性的保持黃敬群［18］發(fā)現(xiàn)桂皮醛的代謝產(chǎn)物肉桂酸在富血小板血漿中抑制血小板聚集的作用會(huì)減弱，這提示桂皮醛本身也許具有生物活性，當(dāng)轉(zhuǎn)化為肉桂酸后就喪失了抑制血小板聚集的作用，即在應(yīng)用桂皮醛的過程中需要盡量保持其生物活性。

4．4 桂皮醛的適應(yīng)癥及用法用量桂皮醛在治療胃粘膜損傷過程中存在藥物劑量、劑型以及療程難以掌控的情況，并且對(duì)于由其他原因引起的胃粘膜損傷，桂皮醛的治療效應(yīng)如何暫時(shí)還未知，而外科治療雖創(chuàng)傷大，有一定的風(fēng)險(xiǎn)，且不適于基礎(chǔ)條件較差的老年患者，但可以降低其復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥的發(fā)生。故在內(nèi)科與外科治療胃潰瘍的比較中，內(nèi)科治療仍需進(jìn)一步提高［19］。

5 結(jié)語與展望

桂皮醛來源于常用的中草藥，其毒性低、藥理活性強(qiáng)、成本低廉，大量臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)桂皮醛對(duì)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有重要的藥理作用，同時(shí)，其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒作用，可能成為一種具有良好應(yīng)用前景的能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的天然藥物。但是目前對(duì)桂皮醛抗炎、抗腫瘤等藥理活性的機(jī)制研究仍不夠深入，切入點(diǎn)也較分散，不集中［20］。因此，進(jìn)一步研發(fā)桂皮醛的藥用價(jià)值對(duì)開發(fā)利用桂皮醛藥物資源具有重要的臨床意義，其所帶來的醫(yī)學(xué)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)利益必將為人們所重視。