康 青 王云波 劉晨陽 楊偉宏 董劉立 王 聰 于 穎

（中國(guó)藥科大學(xué)工學(xué)院，江蘇南京210000）

0 引言

可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜（tunable diode laser absorption spectroscopy，以下簡(jiǎn)稱為TDLAS）技術(shù)是一項(xiàng)較為成熟的氣體在線檢測(cè)技術(shù)。目前，該技術(shù)在大氣質(zhì)量檢測(cè)、有毒氣體泄漏遙測(cè)、氣體污染物濃度的測(cè)定等方面已得到廣泛應(yīng)用。半導(dǎo)體激光具有易于調(diào)諧、光束強(qiáng)度大、激光相干性和方向性良好的特點(diǎn)，使得該項(xiàng)技術(shù)在響應(yīng)度、靈敏度、抗干擾能力、測(cè)量結(jié)果方面均表現(xiàn)良好。更值得一提的是，TDLAS技術(shù)為非侵入式測(cè)量，使其在一些對(duì)于系統(tǒng)完整性要求較高的環(huán)境下也可以有出色發(fā)揮。國(guó)外已經(jīng)有學(xué)者利用TDLAS的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，將其應(yīng)用到凍干機(jī)上，實(shí)現(xiàn)了對(duì)凍干過程的實(shí)時(shí)在線監(jiān)督與測(cè)量，并建立了相應(yīng)的凍干機(jī)實(shí)時(shí)優(yōu)化控制系統(tǒng)。但是，在國(guó)內(nèi)藥品凍干工業(yè)中，尚未出現(xiàn)TDLAS技術(shù)應(yīng)用于凍干機(jī)的情況。

真空冷凍干燥能使物料在低溫低壓的狀態(tài)下脫水，對(duì)于大多數(shù)具有熱敏性的現(xiàn)代生物藥品而言，真空冷凍干燥技術(shù)表現(xiàn)出了強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，最主要的是避免了溫度過高使藥品變性的情況。在藥品的冷凍干燥過程中，對(duì)一次干燥和二次干燥終點(diǎn)的判斷是凍干工藝控制的關(guān)鍵點(diǎn)。準(zhǔn)確、及時(shí)地判斷這兩次干燥過程的終點(diǎn)，能夠縮短凍干時(shí)間，降低生產(chǎn)能耗，對(duì)于制藥工業(yè)來說具有重要的意義。而TDLAS技術(shù)恰恰可以做到這一點(diǎn)，在實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控的同時(shí)，又能保證工藝輸出的質(zhì)量，從而達(dá)到縮短凍干時(shí)間、節(jié)約能耗的目的。

1 TDLAS原理及其組成部分

1.1 基本原理

強(qiáng)度為Io的激光穿過長(zhǎng)度為L(zhǎng)的氣體介質(zhì)時(shí)，氣體會(huì)吸收激光中特定波長(zhǎng)的部分，造成激光強(qiáng)度的衰減。入射強(qiáng)度Io和透射光強(qiáng)度It遵循Lambert-Beer定律，根據(jù)以下公式即可計(jì)算出氣體濃度。

式中Io——光線穿過被測(cè)氣體前的激光強(qiáng)度，mW；

It——光線穿過被測(cè)氣體后的強(qiáng)度，mW；

P——被測(cè)氣體總壓力，atm（1atm=101325Pa）；

X——被測(cè)氣體的體積分?jǐn)?shù)；

L——光通過的路程，cm；

（v-v0）——線型函數(shù)，cm，表示被測(cè)氣體吸收譜線的形狀，與溫度、壓力、各組分含量有關(guān)；

S（T）——系數(shù)，1/（cm2·atm），表示該譜線對(duì)光強(qiáng)度吸收的強(qiáng)弱，對(duì)同一種氣體在同一溫度下為常量。

1.2 TDLAS組成部分

TDLAS氣體檢測(cè)系統(tǒng)主要由信號(hào)調(diào)制驅(qū)動(dòng)單元、氣體檢測(cè)單元、中央處理單元以及環(huán)境控制單元這幾部分組成。氣體檢測(cè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案如圖1所示。

首先，啟動(dòng)激光器，需要由上位機(jī)根據(jù)相應(yīng)氣體種類控制啟動(dòng)開關(guān)，在調(diào)制信號(hào)的驅(qū)動(dòng)下激光器發(fā)出一束調(diào)制激光，該激光經(jīng)過光纖準(zhǔn)直器匯聚到氣室中。在氣室內(nèi)，待測(cè)氣體與激光相互吸收，導(dǎo)致激光信號(hào)減弱，被減弱的信號(hào)再經(jīng)過光纖運(yùn)輸?shù)浇邮斩?。在接收端的光電二極管內(nèi)，光信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡妷盒盘?hào)并且將其傳送到氣體檢測(cè)單元。同時(shí)，環(huán)境控制單元一方面監(jiān)測(cè)氣室內(nèi)的溫度壓強(qiáng)變化，另一方面監(jiān)測(cè)并控制適合DFB激光器發(fā)出可調(diào)諧激光時(shí)的環(huán)境溫度，使其正常運(yùn)轉(zhuǎn)。最后中央處理單元根據(jù)Lambert-Beer定律公式進(jìn)行反演計(jì)算，得到被測(cè)氣體濃度信息[1]。

2 TDLAS技術(shù)在國(guó)內(nèi)外的發(fā)展

目前，TDLAS技術(shù)一般采用波長(zhǎng)調(diào)制技術(shù)和二次諧波檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行氣體檢測(cè)。因?yàn)榭烧{(diào)諧二極管輸出的波長(zhǎng)在一定范圍內(nèi)是可以調(diào)節(jié)的，所以利用這一特點(diǎn)可以同時(shí)分析多種氣體組成的復(fù)雜氣體，包括一氧化碳、二氧化碳、甲烷、氨氣、一氧化氮等。自20世紀(jì)90年代后期以來，人們將TDLAS技術(shù)應(yīng)用于甲烷氣體檢測(cè)的案例逐漸增多，同時(shí)在工業(yè)現(xiàn)場(chǎng)使用TDLAS技術(shù)檢測(cè)工業(yè)氣體的做法也呈大幅增長(zhǎng)趨勢(shì)。多種現(xiàn)象表明，TDLAS技術(shù)早已不僅僅適用于實(shí)驗(yàn)室研究，還將在環(huán)境監(jiān)測(cè)和生產(chǎn)領(lǐng)域擁有更廣闊的應(yīng)用空間。

Kormann R等[2]根據(jù)時(shí)分多路復(fù)用技術(shù)原理，利用機(jī)械彈射鏡將四束檢測(cè)激光光束以一定的順序引入檢測(cè)光路中，基于分時(shí)序檢測(cè)的原理，對(duì)四種大氣痕量氣體成分進(jìn)行了檢測(cè)分析。

圖1 氣體檢測(cè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案

Liu等[3]在燃燒過程中對(duì)溫度進(jìn)行檢測(cè)的同時(shí)，也對(duì)產(chǎn)生的氣體濃度進(jìn)行了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。這種做法的原理源于調(diào)制光譜的分頻多路技術(shù)是使用相敏檢測(cè)的窄帶濾波，首先用不同頻率的正弦電流信號(hào)來調(diào)制多臺(tái)激光器發(fā)射激光的頻率，然后將多種激光光束整合到一起，引入相同的光路內(nèi)通過吸收池，最后光束經(jīng)由同一個(gè)光路聚集在同一個(gè)探測(cè)器上。在一定頻率范圍內(nèi)對(duì)激光信號(hào)的頻率進(jìn)行調(diào)制，根據(jù)多種光束的不同頻率判斷出激光器貢獻(xiàn)激光的多少，也就可以分析出每種被測(cè)氣體的濃度。

中國(guó)空間技術(shù)研究院的賈軍偉等[4]發(fā)現(xiàn)并且研究了TLDAS技術(shù)在真空環(huán)境下應(yīng)用于測(cè)溫的可能性。以乙烯分子的兩條吸收譜線（1 535.393 nm和1 535.432 nm）為例，分析和計(jì)算了TDLAS技術(shù)測(cè)量氣體分子振/轉(zhuǎn)溫度的精度。實(shí)驗(yàn)過程中為解決極低壓力環(huán)境下氣體分子對(duì)激光吸收較弱的問題，應(yīng)用了離軸積分腔光譜技術(shù)來增加譜線的吸收強(qiáng)度。通過計(jì)算并分析可得到：在壓力小于1.0 Pa的情況下，若選取吸收強(qiáng)度大的譜線并增加有效光程，即可完成測(cè)量，并使測(cè)量結(jié)果在理想范圍內(nèi)。同時(shí)，將測(cè)量得到的溫度與傳統(tǒng)熱電偶測(cè)量的溫度進(jìn)行對(duì)比，分析誤差，可實(shí)現(xiàn)真空環(huán)境下溫度的準(zhǔn)確測(cè)量和校準(zhǔn)。

3 TDLAS技術(shù)在凍干領(lǐng)域的應(yīng)用

冷凍干燥是制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)不穩(wěn)定藥物，特別是生物制品的重要工藝過程。產(chǎn)品溫度受到擱板熱傳遞影響，在冰升華過程中，產(chǎn)品溫度隨著擱板溫度和冷凍室壓力的變化而改變，是不能直接控制的參數(shù)。當(dāng)界面溫度超過“臨界溫度”時(shí)，會(huì)破壞產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，例如，影響產(chǎn)品外觀、殘留水分含量、復(fù)原時(shí)間以及少數(shù)情況下的產(chǎn)品穩(wěn)定性等。從經(jīng)濟(jì)角度來看，在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)和商業(yè)制造過程中都需要獲得代表性的產(chǎn)品溫度，以確保指定產(chǎn)品的循環(huán)性能優(yōu)化。

干燥過程中，與產(chǎn)品溫度密切相關(guān)的還有產(chǎn)品的含水量。在確保不超過臨界溫度的情況下盡可能增加擱板溫度，在一次干燥過程中，能夠加快冰的升華，在二次干燥過程中，能夠加快水的解吸附，從而縮短干燥時(shí)間。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)水蒸氣的質(zhì)量流率，同時(shí)將產(chǎn)品溫度保持在預(yù)定溫度尤為重要。此外，產(chǎn)品的含水量監(jiān)測(cè)也可用于確定干燥過程的終點(diǎn)，即水蒸氣質(zhì)量流率的變化率幾乎為零。通過監(jiān)測(cè)水蒸氣流量，在一次干燥和二次干燥結(jié)束時(shí)，可以及時(shí)地升高擱板溫度進(jìn)行二次干燥或者停止干燥。目前，實(shí)驗(yàn)室研究大多采用計(jì)算機(jī)模擬的方式來計(jì)算和預(yù)測(cè)產(chǎn)品溫度和含水量，而工業(yè)生產(chǎn)方面則采用反復(fù)試驗(yàn)的方法，非常浪費(fèi)時(shí)間和資源；或者采用壓力升高法，誤差比較大，且有一定的延遲[5]。因此，在一次和二次干燥結(jié)束時(shí)，以非侵入的方法，實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的溫度和含水量非常困難。

近紅外可調(diào)二極管激光吸收技術(shù)被證明是一種強(qiáng)有力的新型冷凍干燥監(jiān)測(cè)方法，能夠連續(xù)測(cè)定升華速率。TDLAS傳感器通過測(cè)量連接冷凍干燥室和冷凝器單元的管道的水蒸氣流來測(cè)量與波長(zhǎng)相關(guān)的光吸收程度，這是一種非接觸式的無損檢測(cè)方法。TDLAS安裝示意如圖2所示。

在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的冷凍干燥機(jī)中，通常使用TDLAS裝置連續(xù)測(cè)量冷凍干燥室和冷凝器閥芯中的水汽濃度和蒸汽流速，將TDLAS裝置測(cè)得的水蒸氣質(zhì)量流率數(shù)據(jù)代入到冷凍干燥傳熱傳質(zhì)模型，并將其運(yùn)用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算，結(jié)果可以反饋到凍干機(jī)的控制系統(tǒng)，然后確定出一個(gè)最佳的擱板溫度和干燥室壓力組合，從而縮短干燥周期，優(yōu)化整個(gè)工藝流程。有文獻(xiàn)報(bào)道，TDLAS技術(shù)在-10℃下測(cè)定的二次干燥的最終殘留水分?jǐn)?shù)據(jù)的一致性是非常好的。直到水分含量降低到1%以下，TDLAS技術(shù)由于質(zhì)量流量集成靈敏度的降低而變得不可靠，但是一些生物分子在水分含量1%～3%內(nèi)仍能表現(xiàn)出最佳穩(wěn)定性，因此TDLAS技術(shù)的這一缺陷不能被認(rèn)為是本研究的重大限制。TDLAS能夠清楚地顯示實(shí)驗(yàn)室規(guī)模冷凍干燥機(jī)的平均速度和質(zhì)量通量以及通過質(zhì)譜不能獲得的信息。由此可見，TDLAS質(zhì)量流量傳感器可以成功應(yīng)用于測(cè)量冷凍干燥過程中的實(shí)時(shí)水汽質(zhì)量流量，并確定產(chǎn)品干燥過程中的一次和二次干燥終點(diǎn)，且總體除水率是準(zhǔn)確的。

實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的測(cè)量數(shù)據(jù)的可靠性并不能等同于工業(yè)規(guī)模，TDLAS技術(shù)的真正價(jià)值只有經(jīng)過在大規(guī)模工業(yè)設(shè)備中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)才能最終確認(rèn)。此外，必須使用TDLAS傳感器研究多種配方的二次干燥行為，以便在各種溫度下對(duì)產(chǎn)品的干燥動(dòng)力學(xué)進(jìn)行分析。如果測(cè)試成功，TDLAS技術(shù)有可能成為監(jiān)測(cè)兩次干燥的中間含水量的有力工具[6]。

圖2 TD LA S安裝示意

3.1 文獻(xiàn)調(diào)研

Gieseler等[7]以試驗(yàn)型與中試型凍干機(jī)作對(duì)比升華實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)采用純水和甘露醇作為凍干材料。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TDLAS技術(shù)可以在一次干燥和二次干燥過程中，實(shí)時(shí)并且有效監(jiān)測(cè)各項(xiàng)水蒸氣動(dòng)態(tài)參數(shù)（質(zhì)量流量、濃度、流速等），并據(jù)此準(zhǔn)確判斷一次干燥終點(diǎn)。

Schneid等[8]通過TDLAS技術(shù)和以干燥過程為基礎(chǔ)的傳熱傳質(zhì)穩(wěn)態(tài)模型進(jìn)行了凍干試驗(yàn)，凍干材料包括甘露醇、蔗糖、甘氨酸。試驗(yàn)中樣品溫度的計(jì)算前提是需要升華求得樣品與擱板的總傳熱系數(shù)變量，其受樣品放置位置、擱板溫度分布、凍干機(jī)輻射作用等因素的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，熱電偶放置于樣品批次中心位置時(shí)所測(cè)得的溫度與樣品溫度幾乎無差異，但若將熱電偶放置于其他位置則不能得到很好的效果。TDLAS技術(shù)目前已在生產(chǎn)型和試驗(yàn)型凍干機(jī)上得到運(yùn)用，不過其技術(shù)應(yīng)用的花費(fèi)較多，還沒有辦法廣泛推廣。

彭冬等[9]將TDLAS技術(shù)與CT（計(jì)算機(jī)控制斷層掃描）技術(shù)相結(jié)合，用于流場(chǎng)診斷中流場(chǎng)溫度、組分濃度等重要狀態(tài)參數(shù)的二維重建測(cè)量。其中，提高TDLAS技術(shù)測(cè)量準(zhǔn)確度的要點(diǎn)就是CT算法。重建算法分為Ⅰ類及Ⅱ類，實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了代數(shù)迭代重建算法和模擬退火算法。在比較不同條件下兩種算法分別的重建效果，用定義誤差分析項(xiàng)對(duì)重建結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，可得出射線覆蓋率與譜線數(shù)目對(duì)結(jié)果的影響。

孫靈芳等[1]出于提高環(huán)境氣體監(jiān)測(cè)精度、降低成本的考慮，利用TDLAS技術(shù)建立了能夠?qū)崿F(xiàn)同時(shí)或近乎同時(shí)在線檢測(cè)多組分氣體的系統(tǒng)。同時(shí)，結(jié)合火電廠煙道氧量濃度測(cè)試進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果證明，該系統(tǒng)較傳統(tǒng)的工業(yè)氣體測(cè)量裝置，在精度、響應(yīng)速度和穩(wěn)定性上都有一定程度的提高，且適應(yīng)性強(qiáng)，實(shí)用可行性高。

3.2 凍干領(lǐng)域應(yīng)用TDLAS技術(shù)的難點(diǎn)

冷凍干燥工業(yè)由于具有較高的工藝要求，提高測(cè)量精度對(duì)TDLAS技術(shù)的應(yīng)用是很大的挑戰(zhàn)。這既有TDLAS在發(fā)展過程中自身的問題，比如各個(gè)組成部分不相容等，又有凍干機(jī)的特殊工藝原因，比如低溫接近真空的凍干機(jī)內(nèi)部環(huán)境、運(yùn)行過程中壓縮機(jī)的高頻震動(dòng)、工藝參數(shù)的不斷變化等。凍干領(lǐng)域應(yīng)用TDLAS技術(shù)的難點(diǎn)主要有以下幾個(gè)方面：

3.2.1 測(cè)量不穩(wěn)定

測(cè)量不穩(wěn)定一直是TDLAS技術(shù)的首要問題，主要由兩個(gè)因素造成：（1）各部件互不兼容，由于之前一直沒有專門為TDLAS技術(shù)服務(wù)的廠商，所以企業(yè)不得不根據(jù)參數(shù)選擇勉強(qiáng)能用的各部件，而往往這些部件與激光器并不能很好地兼容，從而出現(xiàn)很多不可預(yù)測(cè)的電路問題，導(dǎo)致測(cè)量不穩(wěn)定；（2）激光器功率太小，主要是VCSEL（垂直腔面發(fā)射激光器，vertical cavity surface emitting laser）很難用于現(xiàn)場(chǎng)測(cè)量。

3.2.2 震動(dòng)環(huán)境造成光路偏移

震動(dòng)是樣機(jī)應(yīng)用到使用現(xiàn)場(chǎng)的一個(gè)難點(diǎn)。由于激光氣體分析儀對(duì)光路的要求較高，而震動(dòng)可能使光路不穩(wěn)定，使得探測(cè)器檢測(cè)不到。為此，一方面需要在防震方面想辦法，另一方面可以考慮使用接收面積大一點(diǎn)的探測(cè)器，只要在震動(dòng)范圍內(nèi)，探測(cè)器能接收到光信號(hào)，震動(dòng)對(duì)檢測(cè)的影響就會(huì)小很多。

3.2.3 溫度變化大造成測(cè)量不穩(wěn)定

溫度變化速度快、溫差大，容易使激光器的工作溫度不穩(wěn)定，從而影響檢測(cè)結(jié)果，對(duì)于這個(gè)問題最好的解決辦法就是多級(jí)散熱，使激光器芯片上集成的TEC（半導(dǎo)體致冷器，thermoelectric cooler）壓力大幅減小，從而保障芯片運(yùn)行溫度恒定。

4 TDLAS技術(shù)應(yīng)用于凍干機(jī)的設(shè)計(jì)方案

在凍干過程中，水蒸氣從冷凍干燥室到冷凝器經(jīng)過的管道是使得TDLAS技術(shù)與凍干機(jī)能夠成功結(jié)合的可行突破點(diǎn)。由于TDLAS技術(shù)是非接觸式測(cè)量，不會(huì)破壞凍干機(jī)的整體性，所以可將氣體檢測(cè)裝置環(huán)繞管道放置，激光器（發(fā)射端）和探測(cè)器（接收端）對(duì)立放置。中央處理器獨(dú)立于兩者之外，三者通過光纜相連接。其中，在激光器后和探測(cè)器前均可增加透鏡裝置以提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。聚光科技生產(chǎn)的基于半導(dǎo)體激光吸收光譜（DLAS）技術(shù)的LGA-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)如圖3所示。

圖3 LG A-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)

鑒于在冷凍干燥過程中要對(duì)水蒸氣進(jìn)行快速、準(zhǔn)確和可靠的測(cè)量，LGA-4100激光過程氣體分析系統(tǒng)無需采樣預(yù)處理的原位（In-Situ）測(cè)量方式，該系統(tǒng)綜合利用了半導(dǎo)體吸收光譜、數(shù)字信號(hào)處理技術(shù)，系統(tǒng)緊湊，可靠性高，且適應(yīng)性強(qiáng)。另外，可在安裝現(xiàn)場(chǎng)直接進(jìn)行標(biāo)定、參數(shù)設(shè)置等操作，用智能化的設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)流程。該系統(tǒng)由發(fā)射單元、接收單元和測(cè)量氣室組成，發(fā)射單元發(fā)射探測(cè)激光并穿過測(cè)量氣室，由接收單元的光電傳感器接收，經(jīng)光譜分析后傳輸?shù)桨l(fā)射單元進(jìn)行處理和顯示。在凍干機(jī)的冷凍干燥室和冷凝器單元之間的管道作為測(cè)量氣室，并與激光過程氣體分析系統(tǒng)連接，這樣水蒸氣經(jīng)管道由凍干機(jī)進(jìn)入測(cè)量機(jī)器的接收部位，繼而進(jìn)入測(cè)量氣室，我們根據(jù)光譜圖及數(shù)字信號(hào)進(jìn)行在線測(cè)量，得出實(shí)時(shí)水蒸氣升華速率。圖4為TDLAS控制器。

圖4 TD LA S控制器

5 結(jié)語

本文分析了冷凍干燥生產(chǎn)的基本過程及其工藝難點(diǎn)，提出了運(yùn)用TDLAS技術(shù)在冷凍干燥生產(chǎn)過程中測(cè)量升華速率的研究思路，并對(duì)TDLAS技術(shù)的基本原理進(jìn)行了闡述，探討了其優(yōu)點(diǎn)與不足，選擇了較為合適的氣體檢測(cè)儀器組合，為下一步進(jìn)行冷凍干燥機(jī)的研究以及生產(chǎn)工藝的改進(jìn)提供了可能。

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