王邦瓊，王怡，張先祥，羅涌，向娟，江玉蓉，馮長菊（重慶三峽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科404100）

胰島素抵抗（IR）是糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制之一，并伴隨著糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程。流行病學(xué)研究表明，人群中25%個體有IR，而2型糖尿病患者中IR患病率超過80%[1]。有研究證實(shí)，使用胰島素強(qiáng)化治療，改善高糖毒性所致IR，可使糖尿病長期緩解（9～50個月）[2]。以改善IR為治療的靶點(diǎn)，將為日趨增多的糖尿病患者帶來福音。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑是一種治療2型糖尿病的新藥，可抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在體內(nèi)降解，增加活性GLP-1的血漿水平，從而具有降糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能等作用[3-6]。但DPP-Ⅳ抑制劑對IR的影響目前研究甚少，本研究探討了DPP-Ⅳ抑制劑——磷酸西格列汀對2型糖尿病患者IR的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年12月本院收治的初診2型糖尿病患者76例，其中男40例，女 36例；年齡 41～64 歲，平均（51.29±7.56）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（25.23±3.36）kg/m2。根據(jù) BMI分為體重正常組（BMI＜24.0 kg/m2，34例）和超重組（BMI≥24.0 kg/m2，42例）。76例患者中完成高胰島素-正葡萄糖鉗夾術(shù)20例（每組10例）。體重正常組患者男∶女比例為6∶4，平均年齡（47.45±5.87）歲，平均 BMI為（23.12±2.23）kg/m2。超重組患者男女比例為 5∶5，平均年齡（48.24±6.68）歲，平均BMI（25.67±3.18）kg/m2。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均如實(shí)告知治療及風(fēng)險(xiǎn)，均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡25～60歲；（2）病程小于3年，未使用藥物治療；（3）初診2型糖尿病，依據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L和（或）餐后血糖（2hPG）＞11.1 mmol/L；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）7%～10%。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）1型糖尿病；（2）糖尿病酮癥酸中毒、傳染病和其他應(yīng)激狀態(tài)；（3）自身免疫性疾??；（4）肝、腎疾病。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究過程中不依從本研究方案；（2）各種原因失訪。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予磷酸西格列?。ê贾菽硸|制藥有限公司，批號：N002260、N003658、N004820）100 mg，每天1次，治療12周。治療期間每個月對患者隨訪1次，測定體重、血壓、手指血糖等，詢問有無藥物不良反應(yīng)、低血糖發(fā)生情況等。

1.2.2 人體測量學(xué)檢測 測定兩組患者身高、體重、腰圍、血壓等，并計(jì)算BMI，BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測 應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖（FPG和2hPG），酶學(xué)法測定血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高效液相色譜法測定HbA1c。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)餐 34例研究對象完成標(biāo)準(zhǔn)餐（康師傅桶裝方便面，面餅70 g）。

1.2.5 高胰島素-正葡萄糖鉗夾術(shù) 20例患者完成高胰島素-正葡萄糖鉗夾術(shù)。測定葡萄糖代謝率（M值）、胰島素敏感指數(shù)（M/I）。鉗夾靶血糖為5.0 mmol/L，胰島素靜脈滴注速度0～＜5 min時段為3 mU/（kg·min）；5～＜10 min時段為2mU/（kg·min）；10～120min時段為1mU/（kg·min）。

1.2.6 穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）-IR HOMA-IR=FPG×空腹胰島素（Fins）/22.5，胰島素敏感指數(shù)（HOMA-IS）=1/（HOMA-IR），胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×Fins/（FPG-3.5）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s或中位（四分位間距）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本Student’st檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。偏態(tài)變量（TG、HDL-C、FPG、2hPG等）均進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)比較 超重組患者治療前腰圍、BMI、TC、TG、LDL-C 均明顯高于體重正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12周后腰圍、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療 12周后 TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、HbA1c均明顯低與治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療 12 周后 FPG、2hPG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)比較[±s/中位（四分位間距）]

表1 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)比較[±s/中位（四分位間距）]

注：1 mm Hg=0.133 kPa；SBP表示收縮壓，DBP表示舒張壓；與體重正常組同時間點(diǎn)比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05

糖脂代謝指標(biāo)BMI（kg/m2）腰圍（cm）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDH-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）超體重組（n=42）治療前25.89±3.11a 95.34±6.97a 124.56±16.98 77.45±10.65 3.09（1.29～5.75）a 5.23±0.71a 3.94±0.64a 1.01（0.98～1.31）8.35±1.15 8.96±1.87 15.00±2.76治療12周后24.14±2.89b 89.98±7.63b 122，75±17，64 76，23±9.98 1.60（0.8～3.5）b 4.10±0.69b 2.85±0.73b 1.22（1.01～1.33）6.95±1.02b 6.54±1.67b 10.01±2.13b體重正常組（n=34）治療前23.52±2.73 85.23±7.21 123.87±18.67 76.49±9，49 1.59（0.83～3.15）4.59±0.69 3.10±0.61 1.11（1.05～1.34）8.24±1.13 8.69±2.10 14.26±2.58治療12周后23.26±2.26 83.54±8.13 123.14±19.12 76.23±10，12 1.12（0.6～2.64）b 3.79±0.93b 2.32±0.63b 1.20（0.99～1.33）7.01±0.89b 6.47±1.82b 9.83±2.17b

2.2 兩組患者IR情況比較 體重正常組患者治療前胰島素水平（空腹及餐后2小時）、HOMA-IR、HOMA-β明顯低于超重組，HOMA-IS、M值及M/I明顯高于超重組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療12周后Fins、PINS水平、HOMA-IR均明顯低于治療前，HOMA-IS、M值、M/I均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。體重正常組患者治療12周后HOMA-β明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），超重組患者治療前后 HOMA-β 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療12周后上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2兩組患者IR情況比較[±s/（四分位間距）]

表2兩組患者IR情況比較[±s/（四分位間距）]

注：與體重正常組同時間點(diǎn)比較：aP＜0.05；與同組治療前比較：bP＜0.05

IR指標(biāo)Fins（mU/L）PINS（mU/L）HOMA-IR HOMA-IS HOMA-β M值[mg/（kg·min）]M/I超重組（n=42）治療前9.89（4.86～15.4）a 50.65（15.16～65.31）a 3.42（1.32～5.27）a 0.22（0.19～0.75）a 28.65（10.89～39.02）a 2.95±0.34a 0.44±0.03a治療12周后6.0（3.32～13.39）b 32.3（11.64～48.29）b 1.89（0.67～3.52）b 0.76（0.40～1.58）b 29.3（15.26～57.03）5.12±0.39b 0.78±0.02b體重正常組（n=36）治療前7.96（3.64～12.97）41.89（14.84～64.24）2.57（1.12～4.56）0.54（0.21～0.99）24.72（9.90～34.56）4.12±0.35 0.59±0.03治療12周后4.33（3.14～9.57）b 30.6（13.44～42.89）b 1.34（0.61～3.24）b 0.78（0.52～1.62）b 29.2（14.41～44.24）b 5.23±0.37b 0.82±0.03b

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中超重組患者中因進(jìn)食量減少發(fā)生低血糖1次2例，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。76例患者均無胃腸道反應(yīng)，無肝腎功能不良影響。治療前后血脂肪酶、淀粉酶無明顯差異，未發(fā)生急性胰腺炎。

3 討 論

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或IR引起、以血糖異常升高為主要特征的慢性代謝性疾病。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，到2010年，我國18歲及以上成人中，糖尿病患病率為11.6%，涉及1.136億人。其中2/3糖尿病患者沒有進(jìn)行足夠的血糖控制，糖尿病已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題[7]。

如何積極、有效地控制血糖、改善患者預(yù)后已成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。DPP-Ⅳ抑制劑是一種治療2型糖尿病的新藥，而磷酸西格列汀是一種有效和高選擇性的DPP-Ⅳ抑制劑，在2型糖尿病患者中，可長達(dá)24 h抑制DPP-Ⅳ酶活性，從而使活性GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽水平升高2～3倍，進(jìn)而改善胰島素分泌缺陷和抑制胰高血糖素分泌，恢復(fù)α細(xì)胞葡萄糖的敏感性，改善 IR[3-6]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療12周后FPG、2hPG、HbA1c水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示西格列汀具有較好的降糖效果，同時，其降糖作用在體重正常組和超重組相似，而低血糖發(fā)生率低，且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，未見明顯肝腎功能損害，以及脂肪酶、淀粉酶水平升高，患者耐受性好。與王曉茜等[8]和喬彥等[9]研究結(jié)果一致。

2型糖尿病患者大多合并血脂異常等代謝紊亂，可引發(fā)2型糖尿病慢性并發(fā)癥，因此，糾正血脂紊亂也是2型糖尿病治療的重要方面。本研究觀察到，兩組患者治療12周后TG、LDL-C、TC水平均明顯低于治療前，表明血脂紊亂得到改善?？赡芘c西格列汀通過提高胰島素敏感性、改善IR，從而減輕胰島素介導(dǎo)的抑制脂肪水解能力的受損程度，而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用[10-11]。

Pederson等[12]在IR大鼠中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，DPP-IV抑制劑可使肥胖大鼠葡萄糖刺激的胰島素反應(yīng)增加150%。在小鼠模型中，DPP-IV抑制劑的長期治療可改善血糖水平，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，同時，呈劑量依賴性增加β細(xì)胞數(shù)量[13]。Henry等[14]通過高血糖鉗夾術(shù)觀察到沙格列汀可增加空腹及餐后狀態(tài)下胰島素分泌量，從而證實(shí)了其改善胰島β細(xì)胞功能的作用，改善IR。萬惠等[15]對45例2型糖尿病患者進(jìn)行研究觀察到磷酸西格列汀可改善患者IR。本研究同樣觀察到兩組患者治療12周后M值、M/I、HOMA-IS均明顯高于治療前，HOMA-IR均明顯低于治療前；體重正常組患者HOMA-β 明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），超重組患者治療前后HOMA-β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明磷酸西格列汀可明顯改善2型糖尿病患者IR，改善胰島β細(xì)胞功能，且對IR的改善作用在肥胖人群中似乎更加明顯。同時，本研究采用檢測IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”——高胰島素-正葡萄糖鉗夾術(shù)評估了患者IR情況，結(jié)果更具有代表性及可靠性。但目前有關(guān)DPP-Ⅳ抑制劑改善IR的機(jī)制尚未完全明確。可能與DPP-Ⅳ抑制劑能平衡胰島素與胰高血糖素水平、改善胰腺β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放有關(guān)。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加相關(guān)[16-17]。國內(nèi)也有研究表明，西格列汀降低2型糖尿病患者HOMA-IR水平、增加HOMA-β水平，可能與其能提高患者血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4水平有關(guān)[18]。

綜上所述，磷酸西格列汀治療初診2型糖尿病安全、有效，且可明顯改善患者IR和胰島β細(xì)胞功能，但其改善IR的機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

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