鮑揚漪，顧康生，龐東生，程先平，楊維春，史清明，孟水平，朱愛萍，曾永蕾（.合肥市第一人民醫(yī)院腫瘤科，安徽00；.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥00；.海軍安慶醫(yī)院腫瘤科，安徽安慶4004；4.安徽省第二人民醫(yī)院腫瘤科，合肥004；.淮南朝陽醫(yī)院腫瘤科，安徽00；.安徽省胸科醫(yī)院腫瘤科，合肥00；.安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤科，合肥000；.安慶市第一人民醫(yī)院腫瘤科，安徽4004；.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥00）

惡性腹腔積液在消化道等惡性腫瘤的中晚期患者中較常見，是該類中晚期癌癥患者最常見并發(fā)癥之一，惡性腹腔積液不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且會嚴(yán)重影響進(jìn)一步放、化療和手術(shù)治療的可行性，極易貽誤治療時機[1-2]。有研究表明，惡性腹腔積液在消化道腫瘤和婦科腫瘤中最易出現(xiàn)，且其中消化道腫瘤并發(fā)的腹腔積液預(yù)后相對最差，生存時間僅3～5個月，特別是胃癌、胰腺癌及結(jié)腸癌［1-3］。因此，積極控制惡性腹腔積液的發(fā)生、發(fā)展是延長腫瘤患者生存時間及提高生活質(zhì)量的重要措施之一。安徽省抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會組織多中心（9個臨床研究中心）臨床觀察了重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）治療惡性腹腔積液的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2013年5月至2015年5月安徽省抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會9個臨床研究中心收治的經(jīng)病理檢查確診的惡性腫瘤伴腹腔積液患者38例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為惡性腫瘤；（2）中等量以上惡性腹腔積液，腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查陽性；（3）體力狀況評分 0～2 分；（4）預(yù)計生存期3個月以上；（5）治療前心、肝、腎功能均正常，能耐受化療；（6）治療前體溫正常；（7）無藥物過敏史、近1個月未進(jìn)行局部藥物治療；（8）對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法 常規(guī)選擇右側(cè)腹股溝中線與臍連線中外1/3點（少數(shù)患者采取左側(cè)麥?zhǔn)宵c），用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行穿刺引流，初次排放腹腔積液500～750 mL，然后以rmhTNF 300萬U溶于20 mL生理鹽水注入腹腔內(nèi)，夾管，每15分鐘變換體位以利于藥液與腹膜接觸。第4、7、10天重復(fù)，每次腹腔內(nèi)注入rhTNF 300萬U，腹腔注入藥物3次以上者評估療效。

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO制定的治療惡性腹腔積液療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：腹腔積液消失時間大于4周，癥狀明顯緩解或消失；部分緩解（PR）：腹腔積液減少50%，癥狀明顯改善4周；疾病穩(wěn)定（SD）：積液較治療前減少不足50%或增加不超過25%；疾病進(jìn)展（PD）：積液較治療前增加超過25%?？陀^緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/可評價病例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 38例患者中男16例，女22例；年齡41～78歲；初治12例，復(fù)治26例。見表1。

表1 患者一般資料

2.2 近期療效 38例患者平均腹腔注射藥物（3.68±0.85）次，CR 5例，PR 13例，SD 17例，PD 3例，ORR 為47.37%；38例患者中初治12例，CR 3例，PR 3例，SD 1例，PD 5例，ORR 為50.00%；復(fù)治26例，CR 2例，PR 10例，SD 12例，PD 2例，ORR為46.15%；初治患者治療后的SD例數(shù)明顯少于復(fù)治患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.600，P=0.002）。見表 2。

表2 近期療效[n（%）]

2.3 不良反應(yīng) 38例患者中注入rmhTNF前給予吲哚美辛栓100 mg納肛預(yù)處理23例，未給予預(yù)處理15例；38例患者中低于38.5℃發(fā)熱4例（10.53%），乏力2例（2.26%），未發(fā)生腹腔感染、腹痛、低血壓、電解質(zhì)紊亂等；未觀察到白細(xì)胞和血小板減少。

3 討 論

晚期腫瘤侵犯腹膜?？沙霈F(xiàn)惡性腹腔積液，是多種惡性腫瘤晚期常見并發(fā)癥之一，影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)后極差，同時，一定程度上影響了患者抗腫瘤治療的順利實施，從而影響患者的生存期[4-5]。

既往的干預(yù)措施主要以抽放腹腔積液為主，但反復(fù)大量抽放腹腔積液可發(fā)生血容量改變、低蛋白血癥、腎衰竭、電解質(zhì)紊亂和肝性腦病等并發(fā)癥；腹腔內(nèi)給予化療藥物常因患者病期較晚、身體狀況較差而難以耐受，且缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；腹腔靜脈分流術(shù)易并發(fā)肺水腫、肺栓塞、凝血及感染等[6-7]。

本研究應(yīng)用腹腔內(nèi)注入rmhTNF治療多種惡性腫瘤伴腹腔積液取得一定的近期療效。38例患者平均腹腔注射藥物（3.68±0.85）次，ORR 為 47.37%；38例患者中初治12例，ORR為50.00%；復(fù)治26例，ORR為46.15%；初治患者治療后的SD例數(shù)明顯少于復(fù)治患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.600，P=0.002）。38 例患者中腹腔內(nèi)注入rmhTNF前給予吲哚美辛栓100 mg納肛預(yù)處理23例，未給予預(yù)處理15例；38例患者中發(fā)熱低于38.5℃4例（10.53%），乏力 2例（5.26%），未發(fā)生腹腔感染、腹痛、低血壓、電解質(zhì)紊亂等；未觀察到白細(xì)胞和血小板減少。

TNF具有直接抑殺腫瘤細(xì)胞和通過免疫系統(tǒng)間接抗腫瘤的雙重作用[8]，其抗腫瘤機制包括rmhTNF下調(diào)人血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的2個受體——血管內(nèi)皮生長因子受體/flk-1h和血管內(nèi)皮生長因子受體1的表達(dá)，從而完成抑制腫瘤細(xì)胞的作用或與受體結(jié)合直接殺傷腫瘤細(xì)胞[9-11]；同時，rmhTNF高劑量可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的整合素，破壞腫瘤新生血管；低劑量則可增加腫瘤血管通透性，增加腫瘤組織內(nèi)藥物濃度，對正常血管上皮組織無影響；且rmhTNF還可在一定程度上調(diào)動機體的抗腫瘤免疫能力[12-13]。

rmhTNF是國家Ⅰ類生物新藥，其上市后開展的四期臨床研究顯示，其對惡性腹腔積液患者的ORR為50.00%[14]。本研究結(jié)果顯示，腹腔反復(fù)注入rmhTNF治療惡性腹腔積液的38例患者ORR為47.37%，初治ORR為50.00%，提示腹腔反復(fù)注入rmhTNF是治療晚期惡性腫瘤繼發(fā)腹腔積液的一種簡便、有效的方法，且不良反應(yīng)輕微，可在臨床推廣應(yīng)用。但對何種腫瘤引起的腹腔積液效果更好及更合適的給藥方案尚有待于進(jìn)一步探索。

[1]AYANTUNDE AA，PARSONS SL.Pattern and prognostic factors in patients with malignantperitoneal effusion：a retrospective study[J].Ann Oncol，2007，18（5）：945-949.

[2]顧筱莉，陳萌蕾，劉明輝，等．晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者引流及灌注治療的療效分析[J]．中國癌癥雜志，2015，25（12）：994-998．

[3]DEROOSE JP，EGGERMONT AM，VAN GEEL AN，et al.20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for in-transit melanoma metastases：TNF dose matters[J].Ann Surg Oncol，2012，19（2）：627-635.

[4]劉敏，董衛(wèi)國．惡性腹水的形成機制及診治研究進(jìn)展[J]．中華全科醫(yī)師雜志，2015，14（2）：155-158．

[5]丁園，陳玉強，李月，等．DC-CIK與rmhTNF腹腔灌注治療晚期胃癌惡性腹水的臨床對照研究[J]．實用腫瘤學(xué)雜志，2015，29（1）：12-16．

[6]張菲菲，金世柱，劉自帥．惡性腹水的治療新觀點[J]．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（4）：476-478．

[7]秦叔逵，劉秀峰，馬軍，等.注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療國人惡性胸、腹腔積液的前瞻性多中心臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2016，21（7）：577-584.

[8]秦叔逵，劉秀峰，馬軍，等．注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療國人惡性胸、腹腔積液的前瞻性多中心臨床研究[J]．臨床腫瘤學(xué)雜志，2016，21（7）：577-584．

[9]LORUSSO D，SCAMBIA G，AMADIO G，et al.PhaseⅡ study of NGR-hTNF in combination with doxorubicin in relapsed ovarian cancer patients[J].Br J Cancer，2012，107（1）：37-42.

[10]吳正正，嚴(yán)京，接傳紅，等.密蒙花方抑制缺氧狀態(tài)下人血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及其VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2011，21（5）：249-252.

[11]李壯林，姚雪靜.人血管內(nèi)皮生長因子受體Flt-1和KDR胞外區(qū)的表達(dá)及活性測定[J].藥物生物技術(shù)，2014，21（2）：103-106.

[12]周勇軍，李龍平，王新華，等.rhTNF-α對人肝癌細(xì)胞HepG-2體外抗腫瘤作用研究[J].實用檢驗醫(yī)師雜志，2015，7（3）：158-163.

[13]曹江，黃輝，劉遠(yuǎn)梅，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素對體外培養(yǎng)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的影響[J].中華小兒外科雜志，2011，32（9）：710-713.

[14]RAUTHE G，SISTERMANNS J.Recombinant tumour necrosis factor in the local therapy of malignant pleural effusion[J].Eur J Cancer，1997，33（2）：226-231.