林 牧，韓曉靜，陳云華，唐 竹，陶 雪，馬慶慶（貴州航天醫(yī)院，貴州遵義563000）

肺癌是我國(guó)目前最為常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率和病死率極高，居全球惡性腫瘤的首位。其非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）所占比例為 75.0%～85.0%[2]。NSCLC 通常發(fā)現(xiàn)晚、進(jìn)展快、預(yù)后差，其中肺腺癌占NSCLC的40.0%，且該類肺癌患者絕大部分在確診時(shí)已處于晚期，病死率遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤[3-5]。在NSCLC分子靶向標(biāo)志物中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變是目前研究最為廣泛、了解最為透徹、指南最為推薦的分子標(biāo)志物[6-7]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）靶向藥物的發(fā)現(xiàn)給很多肺癌晚期患者帶來了新的曙光，其為酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制酪氨酸磷酸化過程[8]，阻斷EGFR-KRAS-P3IK/蛋白激酶B等通路的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[9]。新近研究顯示，肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物——癌胚抗原（CEA）與EGFR基因突變相關(guān)[10]，但多數(shù)文獻(xiàn)僅報(bào)道了CEA表達(dá)水平的正?；虍惓＃⑽磸钠渌教荻葘用孢M(jìn)行剖析[11]。本研究擬通過回顧性分析本院行EGFR基因檢測(cè)的36例肺腺癌患者血清CEA水平，進(jìn)一步對(duì)不同分層的CEA水平與EGFR基因突變情況進(jìn)行相關(guān)性研究。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本來源 選取2016年1月1日至2017年1月15日本院收治的肺腺癌患者36例，其中男27例，女9例；年齡 35～81歲，平均（63.6±0.78）歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌，所有標(biāo)本均為病理組織標(biāo)本和血標(biāo)本。剔除信息不全的標(biāo)本。

1.2 方法

1.2.1 血清CEA檢測(cè) 采集患者治療前晨起空腹靜脈血3 mL，靜置20 min后，室溫下3 000 r/min離心10 min，分離血清后采用貝克曼化學(xué)發(fā)光免疫儀（DXI-800）檢測(cè)CEA水平，嚴(yán)格按操作流程及試劑盒說明書操作，血清 CEA 水平以小于 5、5～20、＞20 ng/mL 為界限分為3個(gè)層次。

1.2.2 EGFR基因檢測(cè) 收集肺腺癌患者穿刺或纖維支氣管鏡采取的組織標(biāo)本，用10%甲醛固定后進(jìn)行石蠟包埋，切10張未染色石蠟切片。使用突變特異性擴(kuò)增系統(tǒng)-聚合酶鏈反應(yīng)方法進(jìn)行29種EGFR基因熱點(diǎn)突變檢測(cè)，試劑購(gòu)自廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司，熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)采用ABI7500基因擴(kuò)增儀。嚴(yán)格按儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及試劑盒說明書操作。

2 結(jié) 果

2.1 EGFR突變狀態(tài) 36例患者中EGFR突變30例（83.3%），其中19號(hào)外顯子19-Del突變14例，20號(hào)外顯子T790M突變2例，19號(hào)外顯子19-Del突變合并20號(hào)外顯子Ins突變2例，20號(hào)外顯子20-Ins合并21號(hào)外顯子L858R突變2例，21號(hào)外顯子L858R突變10例?；虮硇蜋z測(cè)結(jié)果分布情況見表1。

表1 基因表型檢測(cè)結(jié)果分布情況（n=36）

2.2 性別、CEA表達(dá)水平與EGFR基因突變的關(guān)系 女性、血清CEA≥5 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率更高，分別為100.0%、93.3%。見表2。

表2 性別、CEA表達(dá)水平與EGFR基因突變陽性率的關(guān)系

2.3 EGFR基因突變率與血清CEA水平的關(guān)系 以CEA水平作為自變量，以EGFR基因突變率作為因變量，根據(jù)原始數(shù)據(jù)作圖。當(dāng)CEA＜5 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為66.7%，當(dāng)CEA為5～20 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為90.0%，當(dāng)CEA＞20 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為100.0%；EGFR基因突變率在CEA＜5 ng/mL到5 ng/mL≤CAE≤20 ng/mL區(qū)域中，隨著CEA水平增加，EGFR突變率顯著上升。血清CEA水平升高，EGFR基因突變率隨之上升。見圖1。

圖1 EGFR基因突變率與血清CEA水平的關(guān)系

3 討 論

近年來，隨著基因組學(xué)和藥物組學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多原癌基因編碼的蛋白可作為靶向治療靶點(diǎn)，其中研究最為廣泛和明確的即是EGFR家族。EGFR酪氨酸激酶活化是腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的必要條件，已成為目前腫瘤分子靶向治療的一個(gè)最為重要的靶點(diǎn)。進(jìn)行特異性酶抑制劑阻斷酪氨酸激酶活化通路可控制腫瘤信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，靶向使腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

有研究證明，檢測(cè)EGFR基因突變對(duì)預(yù)測(cè)EGFRTKI的療效具有決定性意義[13]。EGFR基因熱點(diǎn)突變（19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子點(diǎn)突變）已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范定義為一線使用EGFR-TKI的先決條件，且是預(yù)測(cè)NSCLC療效的前提[14]。

EGFR-TKI的廣泛臨床應(yīng)用使NSCLC的治療獲得了突破性進(jìn)展，使更多的晚期患者獲益[15]。EGFR-TKI殺瘤機(jī)制是阻斷絡(luò)氨酸殘基磷酸化過程[16]，進(jìn)一步阻止EGFR基因信號(hào)通路下游傳導(dǎo)途徑（EGFR-KRAS-P3IK/蛋白激酶B），進(jìn)而抑制肺腺癌等腫瘤細(xì)胞增殖、遷徙、轉(zhuǎn)移、血管生成[17]等一系列腫瘤細(xì)胞活動(dòng)。但目前檢測(cè)EGFR基因突變并無統(tǒng)一的方法，且技術(shù)門檻高、費(fèi)用高，組織取材難、樣本量少，受檢測(cè)方法、費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室等條件因素的影響，該治療方案在臨床上較難推廣應(yīng)用。因此，尋找替代或輔助EGFR基因突變檢測(cè)指標(biāo)的腫瘤標(biāo)志物極為重要。

CEA是最早用于診斷NSCLC的腫瘤標(biāo)志物之一，血清CEA水平與NSCLC療效、患者預(yù)后等因素具有重要相關(guān)性。血清CEA水平高的NSCLC患者相較于血清CEA水平低的患者更能對(duì)EGFR-TKI分子靶向治療敏感和有效[18]。

大量的研究證實(shí)了血清CEA水平與EGFR基因突變相關(guān)。王進(jìn)峰等[19]研究結(jié)果證實(shí)，治療前患者血清CEA水平與EGFR基因突變呈正相關(guān)，當(dāng)血清CEA＜50 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率隨血清CEA水平升高而增加。日本學(xué)者SHOJI等[20]發(fā)現(xiàn)，48例肺腺癌患者血清CEA水平與EGFR基因突變直接相關(guān)，且肺癌患者EGFR基因突變與腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)血清CEA水平有關(guān)，血清CEA水平高的肺腺癌患者EGFR基因突變率較高，血清CEA＞5 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為35.0%；CEA為5～20 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為55.0%；CEA≥20 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率高達(dá)87.5%。本研究結(jié)果顯示，EGFR基因突變率隨血清CEA水平升高而升高。肺腺癌患者EGFR基因突變與血清CEA具有重要的聯(lián)系，當(dāng)CEA＜5 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為66.7%，當(dāng)CEA為5～20 ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為90.0%，當(dāng)CEA＞20ng/mL時(shí)，EGFR基因突變率為100.0%；EGFR基因突變率在CEA＜5 ng/mL到5 ng/mL≤CAE≤20 ng/mL區(qū)域中，隨著CEA水平增加，EGFR基因突變率顯著上升。

總之，檢測(cè)肺腺癌患者血液CEA水平對(duì)EGFRTKI的療效具有一定預(yù)測(cè)作用，在肺腺癌患者中，EGFR基因突變與血清CEA水平重要相關(guān)，血清CEA水平升高，EGFR基因突變率隨之升高。但本研究納入病例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

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