林月保 黃東健

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 廣東 廣州 510150）

血栓性血小板減少性紫癜（TTP），是一種急性且可能危及生命的血栓性微血管病（TMA），在妊娠期相對罕見，具有起病急、病情重、進展快、漏診率高等特點，可導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局。研究顯示國外的發(fā)病率約1/100萬，而我國的發(fā)病率約2～6/100萬[1]，且有上升的趨勢。其中繼發(fā)性TTP病人約占95%，約45%是育齡婦女。其病因及發(fā)病機制尚不明確，目前認為與血管性血友病因子（vWF）、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）、ADAMTS13抗體、妊娠、組織纖溶酶原激活物或藥物等有關(guān)。大約5%～10%的TTP病例發(fā)生在妊娠期，主要為孕晚期或產(chǎn)后早期，可能與妊娠期凝血因子的增加、生理性的ADAMTS 13水平下降及產(chǎn)后血液高凝狀態(tài)有關(guān)。本文主要對妊娠合并TTP的診治進行綜述。

1.診斷要點

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，臨床表現(xiàn)可為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟損害、發(fā)熱五聯(lián)癥，當患者出現(xiàn)五聯(lián)征表現(xiàn)時即可臨床確診，但有研究者認為50%～75%的患者發(fā)病僅表現(xiàn)為三聯(lián)征（前三項）或二聯(lián)征，而且腎臟損害及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在早期較少出現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)血漿中ADAMTS 13活性降低、外周血涂片破碎紅細胞數(shù)＞2%、血小板減少、網(wǎng)織紅細胞的增高超過5%、LDH及間接膽紅素的升高等指標異常有助于TTP的診斷，但仍缺乏特異性實驗室檢查指標。目前認為原發(fā)性TTP患者ADAMTS 13活性缺乏（＜5%），特發(fā)性TTP患者ADAMTS 13活性多缺乏且抑制物陽性，繼發(fā)性TTP患者ADAMTS 13活性多無明顯變化[2]。對于ADAMTS 13活性及抑制物的檢測主要采用殘余膠原結(jié)合試驗或FRET-VWF熒光底物試驗方法檢測，但該檢測方法未在醫(yī)院完全推廣。因而當患者具備三聯(lián)癥時為臨床高度懷疑，應(yīng)進一步與HELLP綜合征、非典型溶血性尿毒癥綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等微血管性疾病鑒別。另外日本診斷標準指出當患者出現(xiàn)血小板計數(shù)減少和不明原因的溶血性貧血，若檢測ADAMTS 13的活性水平低于10%，則診斷為TTP。如果患者抗ADAMTS 13自身抗體呈陽性，則診斷為獲得性TTP[3]。

2.治療

妊娠合并TTP的治療方案尚無統(tǒng)一標準，主要包括血漿置換、血漿輸注、免疫抑制劑、預(yù)防血栓形成、營養(yǎng)支持、利妥昔單抗及脾切除術(shù)等方法。

2.1 血漿置換

多項研究顯示血漿置換是治療妊娠合并TTP治療的首選方式，血漿置換可有效清除抗ADAMTS 13自身抗體，補充ADAMTS 13免疫復(fù)合物及高分子量vWF多聚體，使神經(jīng)、精神癥狀明顯減輕，顯著降低死亡率。因而國外有學(xué)者提出當病人懷疑TTP診斷時，建議盡快開始血漿置換治療，延遲進行血漿置換可能會導(dǎo)致不良后果,而且患者出現(xiàn)臨床癥狀到開始血漿治療的時間與TTP患者預(yù)后相關(guān)，及時的血漿療可能會取得更好的療效[4,5]。目前已知導(dǎo)致TTP病人死亡的危險因素包括年齡（＞60歲）、出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)癥狀及在兩次血漿置換后乳酸脫氫酶（LDH）的水平。王天紅[6]等研究顯示使用血漿置換和血漿輸注治療，TTP生存率可從不足10%提升到接近80%。目前置換的液體尚未有統(tǒng)一標準，我國臨床上多數(shù)采用新鮮冰凍血漿作為交換液體，具體治療方案尚未統(tǒng)一。有研究推薦每天給予新鮮冷凍的血漿（60ml/kg·d）或患者循環(huán)體積血漿的1.5倍量（循環(huán)血漿量可根據(jù)公式[3]估算：循環(huán)血漿容積（ml）=體重（kg）×70（ml/kg）×（1-紅細胞比容[%]/100）），直到血小板穩(wěn)定維持在150×109/L以上、LDH恢復(fù)正常及溶血停止，至少維持48小時，直至完全緩解。有一些學(xué)者建議可在48～72h內(nèi)給予60ml/kg·d的新鮮冷凍血漿治療，之后可連續(xù)給予40ml/kg·d的治療量，效果同樣良好[3,4]。而針對患有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心臟疾病的患者，英國專家建議給予每日兩次的血漿置換治療，每次予60ml/kg治療量，持續(xù)72小時，但是這種治療方法仍缺乏大規(guī)模的隨機對照研究評估療效。目前對于妊娠＜24周發(fā)作的患者，血漿置換仍為首選的治療方法，并依據(jù)患者病情、治療效果、孕周及胎兒的情況決定產(chǎn)科處理，一般治療應(yīng)維持至產(chǎn)后6周至6個月[7]。

2.2 血漿輸注

妊娠合并先天性TTP的患者，由于ADAMTS 13的缺乏，首選血漿輸注治療，恢復(fù)ADAMTS 13水平并改善癥狀，但是否進行預(yù)防性血漿輸注治療及治療的時機仍沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方案。目前建議先天性TTP患者可在妊娠8～10周開始接受血漿輸注，2周/次（10～15ml/kg），并監(jiān)測患者血小板情況，若血小板計數(shù)＜150×109/L或者LDH持續(xù)增高，可調(diào)整為1周/次，保持ADAMTS 13水平在15%左右[8]。而獲得性TTP的患者中，血漿輸注的療效不如血漿置換，而且有更高的死亡率，但是在無條件進行血漿置換的條件下，也可考慮血漿輸注[9]。

2.3 糖皮質(zhì)激素

研究發(fā)現(xiàn)，TTP的發(fā)生與免疫失調(diào)有關(guān)。糖皮質(zhì)激素可抑制免疫，降低血小板和紅細胞的破壞程度，減低血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)，抑制血小板表面相關(guān)抗體的生成。對繼發(fā)性TTP而言，高劑量的甲潑尼龍（10mg/kg·d×3天，2.5mg/kg·d維持）可能比標準劑量（1mg/kg·d）作為新診斷TTP患者血漿置換的輔助治療更有效[10]。肖音[11]等對采用血漿置換術(shù)聯(lián)合大劑量激素（500mg/d，連用3天）治療TTP患者32例，其中完全緩解者28 例，因臟器功能衰竭者死亡1例，總有效率96.8%，治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。然而，糖皮質(zhì)激素對TTP患者的療效仍需大規(guī)模的數(shù)據(jù)進一步研究分析。

2.4 其他

對標準治療效果欠佳或者復(fù)發(fā)的患者，可考慮予利妥昔單抗。該藥治療TTP的機制可能是與B淋巴細胞上的CD20相結(jié)合，減少B細胞產(chǎn)生的ADAMTS 13抑制性抗體，對于繼發(fā)性TTP治療效果是良好的，而對于先天性TTP卻無明顯效果。然而對于利妥昔單抗的治療劑量及療程尚存在爭議，對妊娠合并TTP患者的胎兒影響也尚不明確，故臨床上使用時應(yīng)權(quán)衡利弊[12]。若經(jīng)內(nèi)科積極治療效果欠佳時，可考慮脾切除術(shù)。但經(jīng)利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性或難治性TTP的療效需進一步的研究。

2.5 產(chǎn)科處理

妊娠合并TTP雖然罕見，但起病急，病死率高，如不經(jīng)治療可能對母嬰產(chǎn)生嚴重的影響。TTP可使蛻膜小動脈血栓閉塞引起胎盤梗死，導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎等后果，因此應(yīng)定期監(jiān)測胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況，及時檢測評估胎兒和胎盤血供情況。對于孕24周前的患者，終止妊娠也不能改變病程，因此不建議此時分娩和終止妊娠。對于孕周較大的患者，積極治療根據(jù)患者病情及產(chǎn)科情況適時終止妊娠，雖然終止妊娠不能改變病程，此時胎兒尚有可能存活。如果出現(xiàn)胎兒窘迫、胎兒生長受限或胎兒已經(jīng)胎死宮內(nèi)，則可以在血漿置換改善條件后經(jīng)陰道分娩，以免手術(shù)危及母親生命。