劉萍 黃朝暉（通訊作者） 吳秋嬋 楊小燕 劉方

（1貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽(yáng) 550003）（2清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院 貴州 清鎮(zhèn) 551400）

1.巨噬細(xì)胞的功能和作用

巨噬細(xì)胞是分布于人類(lèi)組織中常見(jiàn)的免疫吞噬細(xì)胞，參與機(jī)體的抗原提呈、炎癥反應(yīng)、免疫吞噬、信息傳遞功效。巨噬細(xì)胞根據(jù)其極化表型的不同，其功能和作用也不同。

2.巨噬細(xì)胞的極化

巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性和可塑性，他們能夠?qū)植课h(huán)境作出反應(yīng)，并極化成不同表型[1]。巨噬細(xì)胞主要極化為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（Classically activated macrophages，CAMs即M1型）和替代活化的巨噬細(xì)胞（Alternative activated macrophages，AAMs即M2型[2]）。M1型巨噬細(xì)胞在促進(jìn)炎癥反應(yīng)、宿主防御細(xì)菌和病毒感染中發(fā)揮至關(guān)重要的功能和作用。

3.誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的因素及巨噬細(xì)胞表型特征

巨噬細(xì)胞在活化信號(hào)及組織器官病理過(guò)程的影響下極化成不同的功能表型。

脂多糖（LPS）和一些細(xì)胞因子（主要是IFN-γ）刺激極化成M1型巨噬細(xì)胞[4,5]，分泌釋放促炎性細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6、IL-12、IL-23，CD86，趨化因子如 CCL5，CCL8，CXCL2，CXCL4和通過(guò)誘導(dǎo)合成誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)而產(chǎn)生NO。發(fā)揮宿主防御及促炎癥、抗原提呈等作用。

M2型巨噬細(xì)胞極化過(guò)程涉及的細(xì)胞因子有IL-4、IL-10和IL-13，以及新的和IL-25，IL-17家族成員等。M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、TGF-β、和IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和阻斷iNOS等抗炎癥細(xì)胞因子[6]。在抗炎、寄生蟲(chóng)感染、纖維化、組織重構(gòu)、腫瘤疾病等發(fā)揮核心的功能和作用[2]。

4.M1、M2巨噬細(xì)胞對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及腎臟影響

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是由脂質(zhì)沉積與氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮損傷引起的慢性炎癥性疾病，這種疾病可通過(guò)斑塊破裂和血栓形成轉(zhuǎn)化為急性臨床事件。典型病變經(jīng)過(guò)4個(gè)階段：脂紋-纖維斑塊-粥樣斑塊-繼發(fā)病變（斑塊內(nèi)出血、破裂、血栓、鈣化）。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。含高膽固醇的低密度脂蛋白在血管壁蓄積，巨噬細(xì)胞清除吞噬這些氧化修飾自化合物在動(dòng)脈壁積累和轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，形成動(dòng)脈粥樣硬化病變的第一個(gè)細(xì)胞。

目前載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠已是成熟的廣泛用于研究動(dòng)脈粥樣硬化模型[9]。同樣也是研究動(dòng)脈粥樣硬化合并腎損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚10]。在ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈根部冰凍切片20周齡（脂紋）和55周齡（進(jìn)展斑塊），在AS形成的20周齡時(shí)只存在M1表達(dá)陽(yáng)性，在55周齡時(shí)出現(xiàn)了相當(dāng)數(shù)量的M1和M2表達(dá)雙陽(yáng)性結(jié)果。最新研究[3]在人類(lèi)無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊比有癥狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，M2型數(shù)量相對(duì)豐富，隨著疾病的進(jìn)展這一群數(shù)量顯著減少；此外，M1型相對(duì)比例在有癥狀的斑塊明顯高于無(wú)癥狀斑塊。說(shuō)明了不同表型巨噬細(xì)胞并非順序招募，巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換可能與病變的進(jìn)展有關(guān)。隨著疾病的進(jìn)展，斑塊細(xì)胞因子環(huán)境改變有利于M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生時(shí)，斑塊浸潤(rùn)的M2/M1比值與病灶成反比，表明斑塊生長(zhǎng)與促炎性M1的富集有關(guān)。因此我們認(rèn)為當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化未得到控制或持續(xù)加重時(shí)，周?chē)h(huán)境改變有利于促炎癥M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生時(shí)，從而加重?fù)p傷。外科血管重建術(shù)是目前治療晚期動(dòng)脈粥樣硬化的重要手段，但它是有創(chuàng)性操作，給患者帶來(lái)傷痛；盡管臨床動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)有效，但它沒(méi)有完全解決疾病的長(zhǎng)期管理。因此盡早干預(yù)斑塊生長(zhǎng)是動(dòng)脈粥樣硬化的最佳治療目標(biāo)，減少斑塊面積緩解血管狹窄預(yù)防發(fā)生急性不良臨床事件，故可以利用這種不同巨噬細(xì)胞表型對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的不同影響從而對(duì)疾病進(jìn)行有效防治，為我們提供了治療動(dòng)脈粥樣硬化病變潛在的一些可能。

腎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和形成血栓可以導(dǎo)致其腎臟組織發(fā)生缺血、壞死、纖維化[11]。當(dāng)腎發(fā)生損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞發(fā)生活化并向腎臟組織遷移浸潤(rùn)。不同活化表型的巨噬細(xì)胞對(duì)腎臟損傷和修復(fù)產(chǎn)生不同影響。在腎損傷階段，我們可以發(fā)現(xiàn)M1占主導(dǎo)地位，M1通過(guò)過(guò)度表達(dá)炎癥因子等導(dǎo)致嚴(yán)重的腎損傷，且M1浸潤(rùn)的程度與腎損害的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在腎損傷的修復(fù)階段，卻可以發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化傾向于M2型[7]。M2主要通過(guò)其胞吞能力和產(chǎn)生抗炎因子發(fā)揮抗炎和修復(fù)作用[10]，且M2型細(xì)胞能夠誘導(dǎo)血管生成和促進(jìn)內(nèi)皮損傷修復(fù)[8]。不同活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞在腎臟疾病發(fā)展的不同階段產(chǎn)生不同甚至相反的作用[10]。M1在腎損傷早期階段促進(jìn)腎臟炎癥[7]。M2在腎損傷后期促進(jìn)腎臟炎癥解決和腎臟修復(fù)。由于持續(xù)的損傷和未解決的腎臟炎癥，巨噬細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)換失敗，可能導(dǎo)致進(jìn)行性腎臟炎癥和纖維化。當(dāng)修復(fù)的腎小管上皮愈合不充分和不完整，腎小管再生的效率與腎小管損傷的嚴(yán)重程度和持續(xù)性之間失去平衡也可能導(dǎo)致腎纖維化。

因此我們認(rèn)為是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)不同巨噬細(xì)胞之間的聚集、活化、分化和表型轉(zhuǎn)換來(lái)治療腎臟疾病。這還有待于我們進(jìn)一步去研究和探討。