齊洪濤 張小濤

266042 青島市中心醫(yī)院心功能科(齊洪濤)；266042 青島市腫瘤醫(yī)院腫瘤防治中心(張小濤)

心律失常為化療的常見(jiàn)并發(fā)癥，目前對(duì)于化療藥物的致心律失常危險(xiǎn)，尚沒(méi)有被全面認(rèn)識(shí)，也缺少深入研究。本文描述化療藥物導(dǎo)致的心律失常，介紹可能機(jī)制，并對(duì)心律失常危險(xiǎn)評(píng)估、心臟監(jiān)護(hù)及化療、隨訪期間心律失常的治療提出建議。

1 臨床表現(xiàn)及機(jī)制

1.1 蒽環(huán)類藥物

1.1.1 心律失常 急性心臟毒性心電圖表現(xiàn)為非特異性ST/T改變，QRS波電壓降低，T波平坦和QTc間期延長(zhǎng)。出現(xiàn)的心律失常類型包括室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯。罕見(jiàn)二度或完全房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的暈厥病例。有室性停搏需要起搏器植入的報(bào)道。在用藥最初24 h內(nèi)，有發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)和心原性猝死的報(bào)道。亞急性心臟毒性出現(xiàn)在治療結(jié)束后數(shù)周至數(shù)月，慢性心臟毒性發(fā)生在化療完成后數(shù)年，常出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，包括室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)和心原性猝死。一旦化療導(dǎo)致的心肌病進(jìn)展，嚴(yán)重心律失常的危險(xiǎn)增加[1]。

1.1.2 機(jī)制 藥物直接抑制瞬時(shí)及延遲外向鉀電流，抑制Na+-Ca2+交換，使動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)、振幅降低，易發(fā)生傳導(dǎo)障礙。另外，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致活性氧的生成增加，減少心臟內(nèi)皮抗氧化劑的產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。藥物抑制了促進(jìn)心肌細(xì)胞存活的神經(jīng)調(diào)節(jié)素/ErbB信號(hào)通路，引起心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心律失常[2]。

1.2 甲基化藥物

1.2.1 心律失常 心電圖改變包括尖峰樣T波，QRS波低電壓，非特異性ST/T改變和QTc間期延長(zhǎng)。順鉑導(dǎo)致的心律失常最常見(jiàn)為心房顫動(dòng)，發(fā)生率為8%，胸膜腔和心包腔內(nèi)注射治療轉(zhuǎn)移癌，心房顫動(dòng)的發(fā)生率為12%～32%，陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率為8%。在使用大劑量環(huán)磷酰胺的患者中，72 h內(nèi)8%～10%的患者可出現(xiàn)各種心律失常，包括房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)，通常1～7 d內(nèi)可自行消失。噴司他丁為腺甙脫氨酶，可增加大劑量環(huán)磷酰胺的心臟毒性，導(dǎo)致致命性心律失常。大劑量異環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致房性期前收縮、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、室性期前收縮和室性心動(dòng)過(guò)速。苯丙酸氮芥可導(dǎo)致心房顫動(dòng)，而卡莫司汀可導(dǎo)致顯著心動(dòng)過(guò)緩[3]。

1.2.2 機(jī)制 甲基化制劑導(dǎo)致心肌缺血和直接損傷心肌是出現(xiàn)心律失常的主要原因。傳導(dǎo)系統(tǒng)缺血導(dǎo)致緩慢性心律失常。極少出現(xiàn)的房室傳導(dǎo)阻滯，是由嚴(yán)重惡心、嘔吐導(dǎo)致的迷走神經(jīng)過(guò)度興奮引起的[4]。

1.3 抗微管藥物

1.3.1 心律失常 在使用紫杉醇的患者中，顯著的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率為29%，一度房室傳導(dǎo)阻滯為25%，心律失常類型包括室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性期前收縮和陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速患者均發(fā)生于紫杉醇與順鉑聯(lián)合治療時(shí)。心律失常多發(fā)生在用藥最初24 h內(nèi)，在48～72 h后消失，但也有患者在停藥10 d后出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速和室性期前收縮[5]。

1.3.2 機(jī)制 心動(dòng)過(guò)緩的出現(xiàn)主要與組織胺釋放有關(guān)，組織胺刺激H1和H2受體，導(dǎo)致房室結(jié)和普氏纖維系統(tǒng)傳導(dǎo)延遲。另外，刺激H2受體促進(jìn)心室異位點(diǎn)激動(dòng)，增加折返可能。紫杉醇導(dǎo)致自發(fā)的胞漿Ca2+震蕩，促使室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)生[6]。

1.4 抗代謝藥物

1.4.1 心律失常 5-氟尿嘧啶導(dǎo)致的心律失常，包括竇性心動(dòng)過(guò)速、房性期前收縮、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮和陣發(fā)性心房顫動(dòng)。已有室性心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和心原性猝死的報(bào)道。藥物停用5 d后，仍有發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的報(bào)道。3%～12%的患者發(fā)生持續(xù)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩，需要植入起搏器。在接受卡培他濱和奧沙利鉑治療的患者中，6.5%出現(xiàn)心臟事件，包括室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)和心原性猝死。吉西他濱對(duì)竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)有直接毒性，心律失常的發(fā)生率為12.2%，包括心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速和心臟停搏。阿糖胞苷的心臟毒性罕見(jiàn)，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩，有時(shí)需要終止化療，使用阿托品治療。

1.4.2 機(jī)制 心肌缺血引發(fā)的功能折返和觸發(fā)活動(dòng)，是心律失常的主要原因，藥物對(duì)血管內(nèi)皮一氧化氮合酶有直接毒性，血管內(nèi)皮通過(guò)蛋白激酶C發(fā)生獨(dú)立的收縮反應(yīng)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，同時(shí)合并動(dòng)脈炎和血栓，導(dǎo)致心肌缺血[7]。

1.5 酪氨酸激酶抑制劑

1.5.1 心律失常 酪氨酸激酶抑制劑使QTc間期延長(zhǎng)。在使用舒尼替尼和帕唑帕尼治療QTc間期延長(zhǎng)>500 ms的患者中，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的報(bào)道，發(fā)生率<1%。舒尼替尼與索拉菲尼是最早報(bào)道導(dǎo)致心房顫動(dòng)的藥物。尼洛替尼導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生率<1%，普納替尼心房顫動(dòng)的發(fā)生率為4.5%。新型酪氨酸抑制劑依魯替尼的心房顫動(dòng)發(fā)生率在3.5%～10.8%。伊馬替尼、索拉替尼、舒尼替尼、克唑替尼可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯。普納替尼有發(fā)生癥狀嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩需要起搏器植入的報(bào)道。普納替尼還可導(dǎo)致室上性心動(dòng)過(guò)速。在使用尼洛替尼患者中，0.3%發(fā)生猝死。曲妥珠單抗可導(dǎo)致心房顫動(dòng)和嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速。西妥昔單抗、阿侖單抗也有發(fā)生心房顫動(dòng)的報(bào)道。利妥昔單抗治療相關(guān)的心律失常包括心動(dòng)過(guò)緩、心房顫動(dòng)、室性期前收縮和室性心動(dòng)過(guò)速[8]。

1.5.2 機(jī)制 QTc間期延長(zhǎng)的機(jī)制與抑制hERG通道有關(guān)。另外酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)抑制PI3K通路，導(dǎo)致下游多種離子通道發(fā)生改變，包括晚鈉電流(INa-L)增強(qiáng)和鉀電流[包括整流鉀電流的快速電流(Ikr)和緩慢電流(Iks)]、L型Ca2+電流降低，使動(dòng)作電位延長(zhǎng)，促進(jìn)心律失常發(fā)生。心房顫動(dòng)的發(fā)生被認(rèn)為與抑制PI3K-AKT信號(hào)通路和影響B(tài)TK有關(guān)。

1.6 三氧化二砷

1.6.1 心律失常 心電圖改變包括QTc間期延長(zhǎng)，QRS波增寬，ST段壓低和T波低平。顯著地QT間期延長(zhǎng)在完成治療后5～8周逐漸恢復(fù)正常，QTc間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。出現(xiàn)的心律失常類型包括陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮和陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。在治療的最初24 h內(nèi)，可發(fā)生威脅生命的室性心律失常，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和心原性猝死。在治療過(guò)程中，也有發(fā)生猝死的報(bào)道。有發(fā)生癥狀嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯需要植入起搏器的報(bào)道[9]。

1.6.2 機(jī)制 砷增加心臟Ca2+電流，抑制鉀電流包括延遲Ikr、Iks和ATP敏感性鉀電流(IKATP)，使動(dòng)作電位延長(zhǎng)。三氧化二砷通過(guò)抑制通道分子伴侶復(fù)合體(Hsp70/90)形成，降低人鉀通道(hERG、Kv11、KCNH2)相關(guān)基因在細(xì)胞表面的表達(dá)，使心室肌動(dòng)作電位和QT間期延長(zhǎng)。

1.7 免疫制劑

1.7.1 心律失常 白細(xì)胞介素(interleukin-2，IL-2)導(dǎo)致的心律失常包括心動(dòng)過(guò)緩、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性期前收縮和陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。心律失常在藥物使用后2～8 h發(fā)生，停止用藥后可逆轉(zhuǎn)，威脅生命的室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率<1%。干擾素導(dǎo)致的心律失常包括房室傳導(dǎo)阻滯、房性期前收縮、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)，室性心律失常包括室性期前收縮、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)。在接受干擾素γ治療的患者中，有心臟停搏的報(bào)道[10]。

1.7.2 機(jī)制 干擾素導(dǎo)致心律失常的機(jī)制包括冠狀動(dòng)脈痙攣、自身免疫、炎性反應(yīng)和ATP水平降低。IL-2的致心律失常機(jī)制與冠狀動(dòng)脈痙攣和心肌炎有關(guān)。IL-2可造成毛細(xì)血管滲透綜合征，這一綜合征與10%的室上性和室性心律失常有關(guān)。

1.8 沙利杜胺

1.8.1 心律失常 在沙利杜安治療的患者中，有服用2周后發(fā)生三度房室傳導(dǎo)阻滯的報(bào)道。12%出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩和暈厥，其中2/3需要起搏器植入。另外有發(fā)生持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的報(bào)道[11]。

1.8.2 機(jī)制 沙利杜安導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的機(jī)制可能與抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達(dá)和活性有關(guān)，TNF-α抑制使迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元快速和完全地抑制，副交感神經(jīng)過(guò)度激活，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)異常。心動(dòng)過(guò)緩也與沙利杜安導(dǎo)致的甲狀腺機(jī)能減退有關(guān)[11]。

1.9 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

1.9.1 心律失常 心電圖改變包括QTc間期延長(zhǎng)、ST/T改變和T波倒置。羅米地辛導(dǎo)致的心律失常包括竇性停搏、房性期前收縮、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、室性期前收縮，以及快速室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)，1.2%～6.7%的患者因發(fā)生致命性心律失常而猝死?？s肽可導(dǎo)致心房顫動(dòng)，也有導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速和猝死的報(bào)道。

1.9.2 機(jī)制 組蛋白去乙?；敢种苿┮圆煌幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)阻滯hERG通道，導(dǎo)致與動(dòng)作電位相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)，誘發(fā)心律失常[12]。

1.10 局部異構(gòu)酶抑制劑

1.10.1 心律失常 阿吖啶導(dǎo)致的心電圖異常包括QT延長(zhǎng)、非特異性ST/T改變。心電圖異常和心律失常在初次用藥時(shí)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，停藥24 h后消失。阿吖啶導(dǎo)致的心律失常包括心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)，其中14例在用藥4 h內(nèi)死亡，37%出現(xiàn)嚴(yán)重心率紊亂的患者伴有低血鉀。一些患者在重復(fù)用藥時(shí)，再次出現(xiàn)心律失常。

1.10.2 機(jī)制 阿吖啶導(dǎo)致的QT間期延長(zhǎng)、心律失常和猝死與影響心臟除極有關(guān)。阿吖啶可阻滯心臟hERG開(kāi)放或失活狀態(tài)的鉀離子通道[13]。

1.11 蛋白酶體抑制劑

1.11.1 心律失常 硼替左米治療發(fā)生的心律失常包括心動(dòng)過(guò)緩、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng)，嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩需要起搏器治療。有使用卡菲偌米布導(dǎo)致心臟停搏發(fā)生死亡的報(bào)道。

1.11.2 機(jī)制 硼替左米增加心肌細(xì)胞的凋亡，通過(guò)影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽，使斑塊破裂，導(dǎo)致心肌缺血，阻止缺血預(yù)適應(yīng)，引發(fā)心律失常[14]。

2 建議

有冠心病和相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者，為特別高危患者。對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低、結(jié)構(gòu)性心臟病、原有傳導(dǎo)異常和QTc間期延長(zhǎng)的患者，在治療的最初24 h內(nèi)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)心律失常、QTc間期的監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩、發(fā)生嚴(yán)重心律失常時(shí)，應(yīng)終止化療，及時(shí)處理，心律失常導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，及時(shí)行電除顫復(fù)律。監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂。對(duì)高危患者，可以預(yù)防性應(yīng)用β受體阻滯劑。如心動(dòng)過(guò)緩不能恢復(fù)，參照起搏器植入適應(yīng)證進(jìn)行治療。如左心室功能障礙，在適宜的醫(yī)療管理后仍持續(xù)存在，應(yīng)遵照心臟再同步化治療指南進(jìn)一步治療。紫杉醇導(dǎo)致的心律失常，如懷疑與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，在使用紫杉醇前應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物。依魯替尼有導(dǎo)致出血并發(fā)癥的報(bào)道，因此在對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行抗凝時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血機(jī)制。

3 總結(jié)

目前，對(duì)于化療藥物導(dǎo)致心律失常的機(jī)制缺乏深入、全面的了解。未來(lái)研究需要準(zhǔn)確了解心律失常的發(fā)病率，特別是這些心律失常的臨床意義，以及治療劑量、時(shí)間與心律失常的關(guān)系，提出心律失常預(yù)防措施，對(duì)指導(dǎo)制定合理的抗腫瘤治療方案具有重要意義。

利益沖突：無(wú)

參 考 文 獻(xiàn)

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