楊善蘭 李一輝 金美四 楊濤 李燦美 張明瑛 何蕊 張紅軍

（大理州人民醫(yī)院腫瘤科 云南 大理671000）

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著生活水平提高，腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病。發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤是一種多基因疾病，它的發(fā)生、發(fā)展與其血管生成密切相關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體(VEGF/VEGFR)信號(hào)通路是誘導(dǎo)腫瘤血管新生最重要的調(diào)控途徑，也是多種抗腫瘤血管生成劑的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一[1]。我科于2016年1月至2017年10月，運(yùn)用阿帕替尼治療（包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、腮腺癌軟、組織肉瘤等)晚期惡性腫瘤46例，觀察臨床療效，分析相關(guān)不良反應(yīng)。

1.對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析我院腫瘤科2016年1月至2017年10月收治晚期惡性腫瘤患者46例，年齡30～75歲，中位年齡55歲，男性28例，女性16例，其中消化道腫瘤26例，非小細(xì)胞肺癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌3例，軟組織肉瘤1例，腮腺癌1例，ECOG評(píng)分為0～2分，血常規(guī)、肝腎功、心臟等情況綜合分析，無(wú)使用禁忌癥。

1.2 方法

所有患者經(jīng)簽署知情同意書(shū)后，口服甲磺酸阿帕替尼片500～750mg/日，每日服用1次，直至進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的副作用，如500mg/日，不能耐受者減量為250mg/日，750mg/日者減量為500mg/日、250mg/日或暫停。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

服藥1月為1個(gè)療程，1個(gè)療程后行療效評(píng)價(jià)，此后每8周評(píng)價(jià)療效1次，采用實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，采用實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)評(píng)價(jià)臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。總緩解率RR=(PR+CR)/總病例數(shù)×100%，疾病總控制率DCR＝(PR+CR+SD)/總病例數(shù)×100%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：服用阿帕替尼開(kāi)始直至進(jìn)展、失去隨訪或死亡。不良反應(yīng)按照WHO：抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)，分為0～I(xiàn)V級(jí)，隨訪的截止日期為2017年12月。

2.結(jié)果

2.1 療效分析

2.1.1 近期療效分析 治療2月后完全緩解（CR）0例，部分緩解(PR)7例，占15.2%，病情穩(wěn)定（SD）25例，占54.3%，疾病總控制率為69.5%，進(jìn)展（PD）14例，占30.5%。

2.1.2 遠(yuǎn)期療效分析 全組病例隨訪截止日期為2017年12月。中位的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.2個(gè)月，總生存時(shí)間為5.8個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng)分析

主要的不良反應(yīng)為乏力、納差、高血壓、手足綜合征、心律失常、皮疹、部分伴腹瀉，發(fā)生高血壓的有11例，占23.9%，為I～Ⅱ級(jí)，無(wú)1例發(fā)生Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)，蛋白尿2例，占4.3%，為I～Ⅱ級(jí)，手足綜合征13例，占28.3%，I～Ⅱ級(jí)12例，III級(jí)1例，減量為250mg/日，所有病例經(jīng)減量或暫時(shí)停藥后上述癥狀消失，可繼續(xù)服用。

3.討論

在胃癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、腮腺癌等惡性腫瘤早期能通過(guò)積極手術(shù)放化療等治療后緩解，很大一部分患者初次就診，確診時(shí)已經(jīng)為晚期，此類(lèi)患者按病理類(lèi)型積極行二線、三線化療，但仍然進(jìn)展，且相當(dāng)一部分患者的體質(zhì)狀況良好，能夠耐受進(jìn)一步治療，同時(shí)迫切需求安全有效的治療來(lái)改善其生活質(zhì)量和延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間，但就目前，三大治療手段（放療、化療、手術(shù)）就這些患者卻有效性極低在研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腫瘤組織需依賴(lài)新生血管提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)滿足腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增的需要[2]，其中阿帕替尼作為小分子抗血管生成藥，為這類(lèi)患者帶來(lái)治療希望，因?yàn)榘⑴撂婺崾且环N具有高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性以及輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶活性的小分子抗血管生成藥物[3]。阿帕替尼與VEGF-2結(jié)合后，阻斷了VEGF與VEGFR-2相結(jié)合引起的VEGFR-2的自動(dòng)磷酸化，從而可以抑制隨后的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制血管生成的目的，阿帕替尼作為有確切療效的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。對(duì)于作為晚期腫瘤患者的三線治療具有重要意義。阿帕替尼在我科晚期腫瘤中應(yīng)用取得較好的療效，46例患者PR7例，SD25例，總DCR達(dá)69.5%，PFS4.2個(gè)月，OS5.8個(gè)月，而在安全性使用方面，副作用主要表現(xiàn)為高血壓、手足綜合征、乏力、納差等，大多為I、II級(jí)毒副反應(yīng)，但經(jīng)調(diào)整劑量或暫時(shí)停藥，均能耐受。

由上述所見(jiàn)，阿帕替尼在晚期實(shí)體瘤治療上表現(xiàn)出較好的療效，能有效延長(zhǎng)患者生存期，安全性高，副作用輕微，可耐受，獲得CFDA批準(zhǔn)上市，在價(jià)格上優(yōu)于其他抗血管生成靶向藥，值得在臨床應(yīng)用及推廣。

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[1]涂艷、彭?xiàng)?阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展[J]《中國(guó)腫瘤臨床》，2016，43 (12) :545-548.

[2]Jayson GC， Kerbel R ， Ellis LM， et al. Antiangiogenic therapy in oncology: current status and future directions[J].Lancet，2016，388(10043): 518-529.

[3]Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selectiveinhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosinekinase with potent activity in vitro and in vivo[J].Cancer Sci，2011，102(7) : 1374-1380.