熊暢 韓毅

（1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系 山西 太原 030001）

（2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科 山西 太原 030001）

2016年WHO全球糖尿病報(bào)告顯示：全世界有超過4億人患有糖尿病，占全球總?cè)丝诘?.5%[1]。2型糖尿病對人類健康，社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了嚴(yán)重影響，部分病人在飲食運(yùn)動(dòng)及傳統(tǒng)降糖藥配合治療下仍然出現(xiàn)血糖控制不佳。因此,獨(dú)立于胰島素的抗糖尿病藥物選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑是治療2型糖尿病的研究熱點(diǎn)[2]。SGLT2抑制劑新藥托格列凈(Tofogliflozin)于2014年3月24日在日本獲批準(zhǔn)上市，用于治療成人2型糖尿病。批準(zhǔn)劑量為每日每次20mg，可以單獨(dú)或與其他降糖藥一起服用[3]。但其用藥安全性的研究少有報(bào)道，因此本研究采用meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)托格列凈治療2型糖尿病的安全性。

1.文獻(xiàn)收集及數(shù)據(jù)提取

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)；②納入經(jīng)臨床診斷為2型糖尿病患者，年齡≥18歲，性別和種族不限；③試驗(yàn)組為托格列凈單用或聯(lián)合其他降糖藥，對照組為安慰劑單用或聯(lián)合其他降糖藥。治療周期大于8周。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT研究；②文獻(xiàn)綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；③藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究；④文獻(xiàn)僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整；⑤回顧性研究；⑥患者有心肺腎功能不全、有急性糖尿病并發(fā)癥及酮癥酸中毒病史；1型糖尿病患者。

（3）結(jié)局指標(biāo):不良事件發(fā)生率；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率；低血糖發(fā)生率；泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率及生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年2月，以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“tofogliflozin”“Randomi zed controlled trial”為英文檢索詞，以“托格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體”“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”為中文檢索詞，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議資料。檢索策略選用主題詞結(jié)合自由詞的方式。

（1）資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 用軟件對文獻(xiàn)去重后，由2名研究員閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，根據(jù)納入排除與標(biāo)準(zhǔn)，提取文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括:①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法的實(shí)施；④結(jié)局指標(biāo)的完整性；⑤有無失訪或退出；

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用I2及q檢驗(yàn)。若P＞0.1，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明研究間具有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，應(yīng)分析其異質(zhì)來源，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，必要時(shí)采用敏感度分析檢查結(jié)果穩(wěn)定性，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初次共檢出660篇文獻(xiàn)，查看文獻(xiàn)摘要及全文閱讀后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入4篇RCT，共計(jì)1050例患者[4-7]。納入研究例數(shù)最多為394例[5]，最少為210例[7]；研究周期（療程）為12周到52周不等。納入研究患者的基線水平基本一致，研究資料齊全，都給出了用藥安全性的具體數(shù)據(jù)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入4項(xiàng)研究中三項(xiàng)選用計(jì)算機(jī)序列隨機(jī)分組、分配隱藏法、及雙盲[4,6-7]，余項(xiàng)未提及分配隱藏[5]，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

（1）不良事件發(fā)生率 4項(xiàng)研究[4-7]均報(bào)道了不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28，95%CI(1.11，1.47)，P=0.0007]。按照托格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)托格列凈10mg?d-1和40mg?d-1的不良事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10mg?d-1：RR=1.18，95%CI(0.89，1.56)，P=0.25]，40mg?d-1：RR=1.21，95%CI(0.92，1.59)，P=0.18]，而20mg?d-1的不良事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.36,95%CI(1.11,1.67),P=0.003]。

（2）低血糖發(fā)生率 4項(xiàng)研究[4-7]均報(bào)道了低血糖發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（1.02,1.88），P=0.04]。按照托格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10mg?d-1和40mg?d-1托格列凈的低血糖發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10mg?d-1：RR=1.38，95%CI（0.28，6.90），P=0.69；40mg?d-1：RR=1.37，95%CI（0.28，6.82），P=0.70]，20mg?d-1托格列凈試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.39,95%CI(1.01,1.91),P=0.05]。

（3）泌尿生殖系感染發(fā)生率 4項(xiàng)研究[4-7]均報(bào)道了尿路感染發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta結(jié)果分析顯示，兩組患者泌尿系感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13，95%CI（0.48，2.64），P=0.78]。按照托格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量托格列凈的泌尿系感染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10mg?d-1：RR=2.00,95%CI(0.19,21.53),P=0.57；20mg?d-1：RR=0.75，95% CI（0.25，2.24），P=0.61；40mg?d-1：RR=2.28，95%CI（0.34，15.21），P=0.39]。

3.討論

本研究共納入了4篇多中心、 隨機(jī)、雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)[4-7]，一般資料齊全，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。共1050例患者接受了托格列凈對比安慰劑聯(lián)用二甲雙胍或胰島素治療，本研究旨在評(píng)價(jià)托格列凈的安全性，對納入的4個(gè)研究分析結(jié)果顯示，托格列凈組在發(fā)生不良事件、低血糖方面與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在嚴(yán)重不良事件、泌尿生殖系統(tǒng)感染方面與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示臨床選用托格列凈治療2型糖尿病要密切關(guān)注可能與治療相關(guān)的不良事件及低血糖事件的發(fā)生。

綜上所述：托格列凈治療2型糖尿病，臨床使用時(shí)應(yīng)注意防止與治療相關(guān)的不良事件和低血糖發(fā)生。若要更全面更合理評(píng)價(jià)該藥的臨床治療安全性，仍需更多大樣本、質(zhì)量高、隨訪時(shí)間長的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。