陳 曉，曲振華

近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)部分吸入麻醉藥物在使用過程中對患者心肌具有保護(hù)作用，缺血的心肌經(jīng)過吸入麻醉藥物處理后，可以顯著地增加心肌對即將發(fā)生的缺血缺氧狀態(tài)的耐受性[1，2]。醚是臨床中使用最為廣泛的吸入麻醉藥物，七氟醚已經(jīng)在2009年被心臟醫(yī)師協(xié)會推薦為圍術(shù)期心肌梗死風(fēng)險較高的患者行非心臟手術(shù)時的吸入全身麻醉藥物[3]。因此本文以七氟醚為例重點闡述吸入麻醉藥物對心肌的保護(hù)作用及機(jī)制，為吸入麻醉在臨床中的應(yīng)用及研究提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 七氟醚的全身麻醉特點

七氟醚是目前在臨床中廣泛應(yīng)用的吸入性全身麻醉藥物，為無色、有芳香氣味但無刺激感的揮發(fā)性液體，血氣分配系數(shù)為0.65[4]。七氟醚在用作吸入性全身麻醉藥物時具有多方面的優(yōu)點，主要表現(xiàn)為：全身麻醉誘導(dǎo)快、麻醉后蘇醒快且麻醉的深度可調(diào)控[5]；在誘導(dǎo)麻醉時，不產(chǎn)生咳嗽反射，適合于兒童的誘導(dǎo)麻醉[6]；抑制呼吸的副作用小[7]；對顱內(nèi)血管的縮舒調(diào)節(jié)無顯著的影響，使得患者的顱內(nèi)壓在麻醉過程中沒有顯著的變化[8]；不增加心肌對兒茶酚氨的敏感性，使得患者的心率在麻醉的過程中沒有顯著的變化，其在麻醉的過程中誘發(fā)心率失常的機(jī)率顯著小于其他吸入麻醉藥物[9]；對冠狀動脈功能沒有顯著的影響，不會出現(xiàn)“冠狀動脈盜血現(xiàn)象”[10]；對心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，避免麻醉過程中發(fā)生心肌損傷[11]；相比其他的靜脈麻醉，七氟醚具有更強(qiáng)的肌肉松弛作用[12]。

2 七氟醚心機(jī)保護(hù)作用

2.1 降低心肌缺血后心肌梗死的發(fā)生機(jī)率：減少心肌缺血后的心肌梗死的面積和梗死的發(fā)生率是評價心肌保護(hù)作用的重要指標(biāo)。董玥穎等[13]復(fù)制心肌缺血再灌注大鼠模型，使用七氟醚作為吸入性全身麻醉藥物處理的大鼠，它心肌梗死面積百分比顯著的小于使用戊巴比妥鈉作為全身麻醉的大鼠的心肌梗死面積。該動物實驗研究結(jié)果表明使用七氟醚作為吸入性全身麻醉藥物，可以有效地通過減少心肌梗死的面積來減少缺血再灌注對心肌所造成的損傷，保護(hù)心肌和心臟功能。

2.2 影響心臟功能：七氟醚主要從3個方面影響心臟功能，分別為：影響冠狀動脈的灌注、影響心肌的縮舒功能、影響心率。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)少量的七氟醚會減少心肌和冠狀動脈血液灌注量，但同時心外膜下和心內(nèi)膜下的血液灌注量沒有發(fā)生顯著的變化。隨著七氟醚使用量的增加，麻醉深度的加深，冠狀動脈血管阻力逐漸降低，冠狀竇的血流量增加，冠狀竇的血流量和心排出的血流量之間的比值升高[14，15]?？偟膩碚f低濃度的七氟醚會使冠狀動脈的血流量減少9.0%，隨著機(jī)體中七氟醚濃度的增加，冠狀動脈的血流量增加，最高時可以增加冠狀動脈血流量達(dá)21.0%。

七氟醚降低左心室收縮壓和心排血量，降低心室的收縮程度，等容時間相對延長，左心室充盈的所需時間相對增加[16]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高濃度的七氟醚可以抑制心肌動作電位的平臺期以及超射值，但對心肌的靜息電位沒有顯著的影響，這說明七氟醚對心肌的收縮功能的抑制是通過抑制鈣離子內(nèi)流而實現(xiàn)的[17]。國外學(xué)者通過對實驗犬的心室舒張功能進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟醚可以增加等容舒張期[18]。總體來說對于嬰幼兒和老年患者，七氟醚對心臟功能的影響顯著的小于靜脈注射麻醉，患者通過吸入七氟醚達(dá)到全身麻醉時，其心肌功能指數(shù)、舒張早期和收縮期的主動脈心室瓣水平等沒有顯著的影響。

七氟醚可以有效地降低急性心肌梗死患者的心率異常的發(fā)生率。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)七氟醚可以有效地減少心肌缺血15分鐘的大鼠心率失常的發(fā)生率，同時即使七氟醚濃度達(dá)到很高時，亦不會影響心室傳導(dǎo)時間、希氏-浦肯氏纖維傳導(dǎo)時間、房室結(jié)節(jié)傳導(dǎo)時間[19]。

2.3 改善血流動力學(xué)：有學(xué)者研究表明，經(jīng)過七氟醚處理后的心肌缺血模型大鼠的冠狀動脈側(cè)支血管的血流量顯著增加，冠狀動脈的儲備情況得到有效的改善，左心室舒張壓顯著增加，缺血心肌的功能得到顯著的改善[20]。七氟醚可以引起血壓下降，且引起血壓下降的程度與七氟醚的用量呈正相關(guān)，吸入2%～3%的七氟醚可以使血壓下降11%左右，吸入2%～4%的七氟醚可以使血壓下降15%左右[21]。吸入低濃度的七氟醚通過增加有效搏出、降低后負(fù)荷，改善灌流等途徑而引起血流動力學(xué)改變，但改變血流動力學(xué)的程度相對較弱。

2.4 改善心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)：線粒體是細(xì)胞中重要的呼吸、能量來源的細(xì)胞器，心肌細(xì)胞中的線粒體也是重要的參與鈣離子調(diào)控細(xì)胞器，當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺氧后的復(fù)氧狀態(tài)時，鈣離子大量釋放，使得線粒體中的鈣離子水平超過了其閾值，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[22]。在缺血再灌注的心肌細(xì)胞中的線粒體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，內(nèi)部結(jié)構(gòu)模糊、水腫、內(nèi)部嵴斷裂，線粒體數(shù)量減少，但經(jīng)過七氟醚處理過的缺血再灌注的心肌的心肌細(xì)胞的線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)則較為完整，沒有水腫發(fā)生，線粒體的數(shù)量沒有變化[23]。七氟醚可以有效的保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌。

3 七氟醚心肌保護(hù)作用機(jī)制

3.1 氧自由基和K_ATP敏感性鉀通道對心肌的保護(hù)作用：七氟烷可以抑制氧化磷酸化的呼吸鏈，增加了氧自由基的釋放，另外七氟烷還具有抑制NADH氧化還原酶的活性的作用[24]。K_ATP通道是多聚體組成，其與心肌缺血再灌注損傷有密切關(guān)系,通常是治療心肌缺血損傷的靶點。研究表明七氟烷是分別通過活化K_ATP和肌膜K_ATP實現(xiàn)對心肌梗死和心肌頓抑的保護(hù)效應(yīng)[25]。

3.2 G蛋白偶聯(lián)受體和一氧化氮(NO)對心肌的保護(hù)作用：G蛋白偶聯(lián)受體是細(xì)胞內(nèi)的第二信使，跨膜螺旋區(qū)段結(jié)構(gòu)具有七個,研究發(fā)現(xiàn)七氟烷可以通過抑制G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)部K通道整流[26]。一氧化氮具有內(nèi)皮衍生松弛因子的作用、舒張血管平滑肌功能，七氟烷可以增加NO的釋放和改善心血管功能[27]。

3.3 Ca2+平衡和蛋白激酶對心肌的保護(hù)作用：其對于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用，對于心肌保護(hù)在心肌缺血期和再灌注期具有重要意義，七氟烷預(yù)處理可減少Ca2+超載改善心肌功能[28]。七氟烷作用PKC偶聯(lián)信號通路活化并引起PKC亞型轉(zhuǎn)位,使信號級聯(lián)放大，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[29]。

3.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展的過程中起到十分重要的作用，如果可以有效的抑制心肌細(xì)胞凋亡，則可以有效的使缺血的心肌在再灌注時得到有效的保護(hù)。Bd_2基因和Bax基因表達(dá)水平是細(xì)胞凋亡重要調(diào)節(jié)基因。研究表明七氟烷可以有效的調(diào)節(jié)并上調(diào)Bd_2基因的表達(dá)水平，同時下調(diào)Bax基因的表達(dá)水平，進(jìn)而通過抑制線粒體的通透性以及線粒體中細(xì)胞色素C等物質(zhì)的釋放程度，達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的目的[30，31]。

3.5 減少炎癥介質(zhì)生成：炎癥反應(yīng)會因為心肌血管發(fā)生堵塞并釋放多種降解酶，最終會損傷心肌，而急性心肌梗死患者在再灌注的時期易發(fā)生炎癥反應(yīng)。研究表明經(jīng)過七氟烷預(yù)處理的離體心臟所產(chǎn)生的超氧化物的量顯著減少[32]。另外七氟烷還可以有效的抑制白細(xì)胞介素_1、白細(xì)胞介素_6、白細(xì)胞介素_8等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，降低腫瘤壞死因子、細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)，最終保護(hù)心肌細(xì)胞[33]。

七氟醚雖對心臟的保護(hù)作用明確，對心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)、節(jié)律影響亦輕微，但仍存在一些缺點。有人研究，分別用七氟醚、異氟烷、地氟烷全麻時，三種藥物均延長QT離散度[34]。對于小兒來說，七氟醚同樣可顯著延長QTc及心肌復(fù)極時間[35]。Kuenszberg等[36]發(fā)現(xiàn)行婦科手術(shù)的患者在七氟醚麻醉誘導(dǎo)后20min Q_T間期從370ms延長到411ms，Q_Tc從誘導(dǎo)前409ms增至435ms。因此，七氟醚應(yīng)慎用于QT間期延長綜合征患者。

總之，七氟醚預(yù)處理其對心肌有一定的保護(hù)作用，機(jī)制可能是促使線粒體和肌纖維膜上的ATP敏感性鉀通道(可能通過縮短動作電位和減少鈣的進(jìn)入)開放增強(qiáng)，來發(fā)揮心肌保護(hù)作用。另外，七氟醚心肌保護(hù)機(jī)制還可能與抑制中性粒細(xì)胞粘附和血小板聚集有關(guān)。但其具體保護(hù)機(jī)制目前仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。臨床麻醉中，七氟醚對血流動力學(xué)影響較小，與其它吸入麻醉藥相比，不僅未發(fā)生“冠狀動脈竊血”，而且還優(yōu)先增加了冠狀動脈側(cè)支血管的血流量，高濃度時優(yōu)勢更為明顯。另外，七氟醚還具有對心功能影響輕微、且抗心律失常能力強(qiáng)等優(yōu)點，有利于圍麻醉期心肌保護(hù)?？梢詫⑵鋺?yīng)用到存在心臟疾患的患者的麻醉。從考慮預(yù)防心肌缺血再灌注損傷這一角度出發(fā)來選擇麻醉藥也是十分重要的。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，高齡患者的逐漸增多，現(xiàn)代麻醉面臨著前所未有的挑戰(zhàn)，在面對高?；颊邥r，選擇吸入麻醉還是靜脈麻醉將會是一個新的難題，目前的研究對于兩者孰強(qiáng)孰弱并無定論，仍需進(jìn)行更加深入的研究。

[1]范海鷗.七氟醚麻醉在心臟手術(shù)患者的心肌保護(hù)作用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,(12):2035-2036.

[2]朱曼華,嚴(yán)敏.吸入麻醉藥后處理心肌保護(hù)作用的細(xì)胞信號通路及效應(yīng)器研究進(jìn)展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2013,34(2):177-181.

[3]Kiani A, Mirmohammad Sadeghi M. Preconditioning by isoflurane as a volatileanesthetic in elective coronary artery bypass surgery[J]. ARYA Atheroscler，2013，9(3):192-197.

[4]Mellidis K, Ordodi V, Galatou E， et al. Activation of prosurvival signaling pathways during the memory phase of volatile anesthetic preconditioning in human myocardium: A pilot study[J]. Molecular and Cellular Biochemistry: An International Journal for Chemical Biology,2014,388(1/2):195-201.

[5]Wolf AR, Humphry AT. Limitations and vulnerabilities of the neonatal cardovascular system: Considerations for anesthetic management[J]. Paediatric anaesthesia,2014,24(1):5-9.

[6]王若凡,張愛榮.七氟烷強(qiáng)化停跳液對心肌的保護(hù)作用[J].河北醫(yī)藥,2013,(17):2647-2648.

[7]王棟,董先杰.MAPK通路和異氟醚吸入麻醉藥的心肌保護(hù)[J].中國保健營養(yǎng)(上旬刊),2013,23(9):4881-4882.

[8]羅光慧.地氟烷預(yù)處理對心肌保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2012,23(5):621-623.

[9]楊璐璐,顏紅軍.七氟醚吸入麻醉對乳腺癌根治術(shù)圍手術(shù)期患者血漿兒茶酚胺的影響研究[J].中國民康醫(yī)學(xué),2015,28(22):62-89.

[10]吳皎卿,史宏偉,陶紅偉,等.七氟醚對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者左心室縱向和環(huán)向運(yùn)動的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2015,31(11):1090-1094.

[11]蘇建林,劉兵,陽子華,等.七氟醚對心肺轉(zhuǎn)流冠狀動脈旁路移植術(shù)的心肺保護(hù)作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2011,27(3):251-253.

[12]萬向?qū)W,鄭秋艷,鄭智文.飽和狀態(tài)后低氧流量七氟醚聯(lián)合丙泊酚用于老年腹部腫瘤手術(shù)的臨床觀察[J].中國藥房,2016,27(24):3374-3376.

[13]董玥穎,韓沖芳,賀建東,等.mKATP對七氟醚后處理大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(7):17-19.

[14]莫桂熙,劉奕君,黃文君.七氟醚在不停跳冠脈搭橋患者中心肌保護(hù)作用優(yōu)于異丙酚[J].中國醫(yī)學(xué)工程,2014,13(4):37-40.

[15]Hemmerling TM, Minardi C, Zaouter C, et al. Sevoflurane causes less ar_rhythmias than desflurane after off_pump coronary artery bypass grafting: a pilot study[J]. Ann Card Anaesth,2010,13:116-122.

[16]張淑賢,史宏偉.七氟醚后處理對體外循環(huán)下二尖瓣置換患者左心室收縮功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2015,36(13):95-98.

[17]Soro M, Gallego L, Silva V, et al. Cardioprotective effect of sevoflurane and propofol during anaesthesia and the postoperative period in coronary bypass graft surgery: a double_blind randomized study[J]. Eur J Anaesthesiol,2012,29(23):561-569.

[18]Pagel PS. Myocardial protection by volatile anesthetics in patients undergoing cardiac surgery: a critical review of the laboratory and clinical evidence[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth,2013,23(12):542-543.

[19]殷嘉繁.七氟醚和丙泊酚用于老年冠心病患者非心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期心率的影響[J].中國民康醫(yī)學(xué),2016,29(7):34-35.

[20]董?，|,王勝,代志剛.舒芬太尼復(fù)合七氟醚麻醉對非體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)血流動力學(xué)和應(yīng)激的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2009,30(7):631.

[21]徐珊,袁志會,鄭雪,等.七氟醚對不同年齡段患者血壓的影響[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2015,24(3):279-281.

[22]殷明,喬世剛,曹建方,等.線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔介導(dǎo)的脹亡和凋亡對七氟醚后處理保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注的作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(2):178-182.

[23]于菁,王曉鵬,楊文曲,等.七氟醚后處理對大鼠離體心肌缺血/再灌注時線粒體融合蛋白2表達(dá)及細(xì)胞凋亡的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,12(8):1001-1002.

[24]王東昕,侯文杰,刁世琪,等.七氟醚預(yù)處理對肺癌單肺通氣患者炎性細(xì)胞因子及氧自由基的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2013,29(9):847-849.

[25]石敏,郭曲練,葉治,等.線粒體KATP通道介導(dǎo)七氟醚預(yù)處理對大鼠的腦保護(hù)作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2010,26(6):521-523.

[26]Ichinose M, Yonemochi H, Sato T, et al. Diazoxide triggers cardioprotection against apoptosis induced by oxidative stress[J]. Am J Physiol Heart CircPhysiol,2003,28(4):H2235-H2241.

[27]吳治宇,黃海斌.七氟烷吸入麻醉對腹腔鏡手術(shù)患者血漿一氧化氮/內(nèi)皮素_1的影響[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19(12):664-666.

[28]紀(jì)維,夏德國.七氟烷對缺血性腦損傷保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2015,9(24):4712-4715.

[29]黃景賢.七氟烷心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].中國藥物評價,2015,4(6):347-351，357.

[30]李曉欣,韓沖芳,李婧,等.七氟烷后處理對大鼠在體心肌缺血再灌注時心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中國醫(yī)療前沿,2011,6(2):28-29.

[31]Qiao S, Xie H, Wang C, et al. Delayed anesthetic preconditioning protects against myocardial infarction via activation of nuclear factor_κB and upregulation of autophagy[J]. J Anesthesia,2013,27(2):251-260.

[32]吳志,伍俏媚,翟原生.七氟醚預(yù)處理對缺血-再灌注損傷中心肌細(xì)胞凋亡及Akt/NF_κB表達(dá)水平的影響[J].新醫(yī)學(xué),2012,8(43):552-555.

[33]Onai Y, Suzuki J, Mawejima Y, et al. Inhibition of NF_kappa B improves left ventricular remodeling and cardiac dysfunction after myocardial infarction[J]. Am J Physiol Heart Circ PhysioI,2007,29(2):H530-H538.

[34]Yildirim H, Adanir T, Atay A. The effects of wevoflurane, isoflurane and desflurane on QT interval of the ECG[J]. Eur J Anaesthesiol,2004,21(7):566-570.

[35]Whyte SD, Booker PD, Buckley DG. The effects of propofol and sevoflurane on the QT interval and transmural dispersion of repolarization in children[J]. Anesth Analg,2005,100(1):71-77.

[36]Kuenszberg E, Loeckinger A, Kleinsasser A. Sevoflurane progressively pro_longs the QT interval in unperemedieated female adults[J]. Eur J Anaesthesiol,2000,17(11):662-664.