潘雯+金知萍+呂遷洲

摘 要 一例老年女性肺癌患者伴咯血，考慮到該患者的肺癌及房顫病史，靜脈使用止血藥物有血栓形成風(fēng)險，因此在藥師的建議和監(jiān)護(hù)下，該患者采用了蛇毒血凝酶霧化吸入治療，結(jié)果咯血明顯減少，且未發(fā)生血栓形成等不良事件。

關(guān)鍵詞 蛇毒血凝酶 霧化吸入 咯血 血栓風(fēng)險

中圖分類號：R282.74； R730.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）23-0067-03

Nebulization inhalation of venom hemocoagulase for the treatment of one case of hemoptysis

PAN Wen*， JIN Zhiping**， LV Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT An 87-year-old female with hemoptysismay had a risk of thrombosis due to her history of atrial fibrillation for more than ten years and a suspected lung cancer when she was going to be treated with intravenous hemostatic drugs. So， she was finally treated with venom hemocoagulase by nebulization inhalation instead of intravenous injection under the advice and supervision of pharmacists. The pharmacist monitored the whole process and found this route of administration was effective and had no adverse reaction in this patient.

KEY WORDS venom hemocoagulase； nebulization inhalation； hemoptysis； thromboembolic risk

1 病史摘要

1.1 入院錄

患者，女，87歲?？人钥忍凳嗄?，4個月前無明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳少量黃白色黏痰，伴活動后氣急。近2個月出現(xiàn)痰中帶血，入外院診治。血腫瘤指標(biāo)CEA、CA125、CA153、CA199等均升高明顯。查胸部增強(qiáng)CT：左肺上葉舌段、左肺下葉阻塞性炎癥、阻塞性肺不張、左肺小結(jié)節(jié)，右肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，不除外左肺中央型肺癌伴阻塞性肺炎，雙肺轉(zhuǎn)移性病變可能；右下肺支氣管擴(kuò)張；兩側(cè)胸膜增厚伴包裹性胸腔積液，右上胸膜結(jié)節(jié)，少量心包積液?；颊呒覍倬芙^支氣管鏡檢查。經(jīng)BiPAP無創(chuàng)輔助通氣、抗感染、化痰平喘、擴(kuò)血管、利尿等治療后好轉(zhuǎn)出院。自服吉非替尼250 mg qd治療2個月。近1周自覺咳嗽、氣急加重，痰中帶血，以暗紅色痰血為主。伴乏力，偶有心悸，雙下肢輕度凹陷性浮腫，無胸痛，無盜汗，無夜間呼吸困難。口服化痰止咳藥物效果不佳。此次入院為求進(jìn)一步診治。

患者既往發(fā)現(xiàn)“慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張”10年余，“高血壓、房顫、心功能不全”病史10年余，長期服用“纈沙坦、阿司匹林、美托洛爾、呋塞米、螺內(nèi)酯”。因咯血，停用阿司匹林1月。無食物藥物過敏史。

入院診斷：肺占位性病變；肺部感染；心房顫動；高血壓??；慢性支氣管炎；支氣管擴(kuò)張癥；心功能不全。

出院診斷：左肺腺癌；肺部感染；心房顫動；高血壓?。宦灾夤苎?；支氣管擴(kuò)張癥；心功能不全。

1.2 診療經(jīng)過

患者2月9日入我院，醫(yī)師給予頭孢美唑靜脈滴注抗感染、氨溴索靜脈滴注化痰，維持纈沙坦、美托洛爾、呋塞米、螺內(nèi)酯降血壓、保護(hù)心臟，并重新啟用阿司匹林抗血小板預(yù)防心腦血管事件。醫(yī)生接受藥師建議，用蛇毒血凝酶霧化吸入治療咯血。此時血紅蛋白為98 g/L。至2月14日仍有少量痰血，痰涂片見少量異型細(xì)胞，傾向于腺癌。因此疑診為左肺腺癌。2月15日痰血次數(shù)明顯減少，但患者血紅蛋白繼續(xù)下降，為89 g/L，并出現(xiàn)腹瀉。2月16日查糞隱血陽性，遂啟用蘭索拉唑靜脈滴注護(hù)胃，藥師建議停用阿司匹林，待咯血好轉(zhuǎn)考慮使用華法林預(yù)防房顫導(dǎo)致的血栓，醫(yī)師未采納，換成氯吡格雷50 mg，qd口服。至2月22日，患者痰血好轉(zhuǎn)，偶有痰中帶血，但血紅蛋白仍跌至80 g/L，2月24日患者偶有痰中帶血，糞隱血陰性，血紅蛋白回升至83 g/L，予以出院。

2 討論

2.1 全身用止血藥治療咯血與患者高凝情況有矛盾

患者咯血頻繁，血紅蛋白下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需用止血藥物治療，但是患者又有房顫和高度疑似肺癌兩項重要的血栓形成風(fēng)險因素。房顫易造成腦動脈血栓栓塞，是腦卒中的獨立危險因素，且風(fēng)險是非房顫者的5倍[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)還表明肺癌患者患靜脈血栓的風(fēng)險是普通人的20倍，并且腺癌比鱗癌風(fēng)險更高[2]。因此，該患者是動靜脈血栓形成的高危人群。目前用于咯血的藥物中，垂體后葉素一般用于大咯血，全身不良反應(yīng)多，本案患者高血壓、心功能不全，不宜使用。而氨甲苯酸是抗纖溶藥物，須靜脈使用，對于房顫患者 ，血栓形成后如果纖溶抑制，容易導(dǎo)致腦栓塞，也不宜應(yīng)用。酚磺乙胺能增強(qiáng)血小板聚集性和粘附性，與患者使用的阿司匹林有矛盾。

而蛇毒血凝酶是凍干蛇毒中提取分離得到的血凝酶，說明書中提及可以用來局部給藥，其中含有類凝血酶和類凝血激酶，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原變成凝血酶，也可活化因子Ⅴ，并影響因子Ⅹ。有研究認(rèn)為該藥在血管損傷后達(dá)到初期止血效應(yīng)，但不打破凝血纖溶平衡，因而不會在正常血管內(nèi)形成血栓[3]。

然而仍有一篇文獻(xiàn)[4]報道了一例老年女性行腸鏡下結(jié)腸息肉治療術(shù)后，靜脈給予了蛇毒血凝酶1單位，iv，q8h。由于患者有多項血栓形成的危險因素，用藥7 d后發(fā)生深靜脈血栓。而本案患者的動靜脈血栓形成的風(fēng)險比上述病例更高，因此醫(yī)師藥師一致認(rèn)為靜脈使用蛇毒血凝酶有較高的血栓栓塞風(fēng)險，應(yīng)避免全身用藥，而改為霧化吸入。

2.2 霧化吸入蛇毒血凝酶的依據(jù)與療效

霧化吸入藥物，是將藥液形成氣溶膠的液體微滴或固體微粒，通過吸入沉積于呼吸道和肺泡靶器官，具有無創(chuàng)、作用迅速、全身副作用少的特點。霧化吸入蛇毒血凝酶直接作用于肺部血管破損處，以求避免全身血栓風(fēng)險和提高局部止血療效。而說明書（商品名邦亭）用法用量中提到可以局部用藥，但未說明可否霧化使用及其方法。藥師通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)多項臨床試驗進(jìn)行了蛇毒血凝酶霧化吸入與靜脈滴注的療效比較[5-8]，參與研究的患者有肺癌、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等，用量為0.5～2單位，溶于2～10 ml生理鹽水中，驅(qū)動氧流量為3～5 L/min，每天2次霧化吸入。皆發(fā)現(xiàn)霧化吸入的總有效率大于靜脈滴注，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此最后決定將白眉蛇毒血凝酶0.5 單位加入2 ml生理鹽水中霧化吸入，一天2次，驅(qū)動氧流量為4 L/min。同時藥師做好監(jiān)護(hù)工作：①一些藥物中有酚、亞硫酸鹽作為防腐劑，可誘發(fā)支氣管哮喘[9]，本藥品說明書中所列輔料中并沒有這些物質(zhì)，但仍要注意患者吸藥時有無喘息、氣促、胸悶等表現(xiàn)；②藥液直接接觸支氣管黏膜，可能發(fā)生咳嗽、氣喘等反射，若反應(yīng)劇烈應(yīng)暫停霧化，待分泌物排出后可重新開始霧化，避免劇烈咳嗽引發(fā)咯血加重；③注意凝血團(tuán)塊阻塞呼吸道引發(fā)窒息的危險，患者若有突發(fā)呼吸困難、口唇紫紺或聽診兩側(cè)呼吸音不對稱時，應(yīng)立即停止霧化，同時予以吸痰、輕拍背部以利血塊或痰液的排出[6]。

2.3 消化道隱性失血

蛇毒血凝酶霧化吸入治療7 d后，患者痰血減少，但血紅蛋白仍在下降。經(jīng)查，患者腹瀉、糞隱血陽性，因此認(rèn)為是消化道失血所致。藥師認(rèn)為以藥物阿司匹林關(guān)系最大，建議停用阿司匹林，加用質(zhì)子泵抑制劑，并且在咯血得到有效控制后，改用華法林預(yù)防血栓栓塞。因為停用阿司匹林有利于控制咯血；并且另有文獻(xiàn)[10]比較了華法林、阿司匹林、安慰劑對房顫患者 預(yù)防血栓的作用，發(fā)現(xiàn)華法林組的血栓事件和因血管事件的死亡率顯著低于阿司匹林組和安慰劑組，且后兩者相差不大。此外，對于高齡房顫患者 ，在預(yù)防栓塞事件上，相對于阿司匹林，數(shù)據(jù)也更支持華法林抗凝治療[11]。因此在預(yù)防血栓的作用上，藥師也認(rèn)為可以停用阿司匹林，并且只要沒有禁忌證和患者 因不方便而拒絕，應(yīng)該選擇華法林。不過醫(yī)師選用了氯吡格雷50 mg替代阿司匹林。換藥后藥師繼續(xù)監(jiān)護(hù)胃腸道的不良反應(yīng)和咯血情況。至2月24日出院前糞隱血陰性，血紅蛋白回升至83 g/L，可見消化道出血好轉(zhuǎn)，同時咯血頻率也降低為偶有痰中帶血，給予出院。

3 小結(jié)與體會

臨床上經(jīng)常會遇到出血和血栓的矛盾，在本案例中我們對患者的個體化情況進(jìn)行了評估權(quán)衡，充分認(rèn)識止血的必要性和全身用止血藥的風(fēng)險，故選擇了局部霧化吸入用藥來處理矛盾。在用藥過程中仔細(xì)監(jiān)護(hù)，才使得出血和血栓的平衡得以維持。

參考文獻(xiàn)

[1] Wolf PA， Abbott RD， Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke： the Framingham Study[J]. Stroke， 1991， 22（8）： 983-988.

[2] Blom JW， Osanto S， Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients： higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma[J]. J Thromb Haemost， 2004， 2（10）： 1760-1765.

[3] 吳廣通， 張夏華， 石玉嵐. 注射用白眉蛇毒血凝酶止血機(jī)制初步研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2011， 8（11）： 47-49.

[4] 張鵬， 李靜， 左燕. 大劑量靜注蛇毒血凝酶注射液致深靜脈血栓1例[J]. 西北藥學(xué)雜志， 2014， 29（2）： 185-186.

[5] 金偉民， 徐小芹， 趙曉云， 等. 血凝酶不同途徑給藥治療肺結(jié)核咯血效果觀察[J]. 中國基層醫(yī)藥， 2008， 15（12）： 2028-2029.

[6] 張宏偉， 于曉鋒， 董耀眾， 等. 超聲霧化吸入尖吻蝮蛇血凝酶和凝血酶治療咯血[J]. 臨床肺科雜志， 2012， 17（5）： 826-828.

[7] 唐良法， 王丹鳳， 吳曉東， 等. 氧氣霧化吸入血凝酶治療咯血臨床療效觀察[J]. 臨床肺科雜志， 2013， 18（4）： 729.

[8] 呂華亮， 譚世繁. 霧化吸入蛇毒血凝酶治療支氣管擴(kuò)張并咯血效果觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2014， 20（4）： 36， 37.

[9] 成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組. 成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志， 2012， 11（2）： 105-110.

[10] Petersen P， Boysen G， Godtfredsen J， et al. Placebocontrolled， randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study[J]. Lancet， 1989， 1（8631）： 175-179.

[11] Mant J， Hobbs FD， Fletcher K， et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation （the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study， BAFTA）： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2007， 370（9586）： 493-503.