王玉娟，王 莉，康 睿，薛亞妮，常曉紅

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西延安 716000)

放射性治療(簡(jiǎn)稱放療)是晚期肺癌患者局部治療的重要手段，但放療過(guò)程中正常肺部組織不可避免地受到一定照射劑量，而發(fā)生不同程度的放射性肺損傷。相關(guān)研究顯示，由于放射性損傷使得在一定程度上限制有效照射劑量，嚴(yán)重影響到肺癌局部控制率[1]。臨床上通常表現(xiàn)形式為早期急性無(wú)菌性間質(zhì)性肺炎和后期肺纖維化。常見臨床癥狀有呼吸困難、高熱、急促咳嗽，病情呈進(jìn)行式發(fā)展且難以逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者發(fā)展為呼吸衰竭，甚至危及患者的生命安全，直接影響到患者放療效果及生存質(zhì)量[2]。隨著放療廣泛用于腫瘤的治療，如何減輕放射性肺損傷就顯得十分重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)水平變化可反映放射性肺損傷的危險(xiǎn)程度[3]。還原型谷胱甘肽(GSH)是一種具有巰基調(diào)節(jié)代謝與抗氧化的還原劑，參與機(jī)體內(nèi)氧化還原，保護(hù)細(xì)胞膜中巰基酶和蛋白質(zhì)。近年來(lái)臨床上被應(yīng)用于腎損害、肝損害、肺炎及慢性阻塞性肺疾病的輔助治療。鑒于此，本研究通過(guò)將GSH用于局部晚期肺癌患者放射性損傷輔助治療，探討其對(duì)肺組織的保護(hù)作用及對(duì)炎性細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采取隨機(jī)、對(duì)照、開放、前瞻性試驗(yàn)方案，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2014年11月至2015年11月住院進(jìn)行放療的86例局部晚期肺癌患者作為研究對(duì)象，分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組中男25例，女18例；年齡36.7～74.2歲，平均(53.8±12.7)歲；病理類型：腺癌29例，鱗癌14例；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)[4]76～88分，平均(82.6±4.8)分；按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟TMN腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：Ⅱ期10例，Ⅲ期19例，Ⅳ期14例；按照美國(guó)腫瘤放療協(xié)會(huì)組織(RTOG)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]：2級(jí)15例，3級(jí)12例，4級(jí)16例；放療形式：適形21例，調(diào)強(qiáng)22例。對(duì)照組男27例，女16例；年齡37.3～75.1歲，平均(54.3±12.2)歲；病理類型：腺癌26例，鱗癌17例；KPS評(píng)分75～86分，平均(83.2±4.58)分；TMN腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ期11例，Ⅲ期21例，Ⅳ期11例；RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：2級(jí)10例，3級(jí)16例，4級(jí)17例；放療形式：適形24例，調(diào)強(qiáng)19例。兩組患者在性別、年齡、病理類型、腫瘤分期、RTOG分級(jí)及放療形式等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[7]納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、穿刺細(xì)胞學(xué)等病理組織學(xué)檢查確診為肺癌；(2)預(yù)生存期>6個(gè)月，KPS評(píng)分>70分，未行全肺切除手術(shù)；(3)放療前經(jīng)充分評(píng)估，均為初次放療；(4)無(wú)放療禁忌證，未出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者；(5)患者及家屬知曉治療過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓、細(xì)菌感染、糖尿病者；(2)嚴(yán)重慢性支氣管炎、肺源性心臟病、肺氣腫者；(3)放療及激素應(yīng)用禁忌者；(4)凝血功能異常、自身免疫性功能疾病或身體狀況無(wú)法耐受者。

1.3方法

1.3.1治療方法 兩組患者入院后均行常規(guī)檢查，包括胸部CT、肝功能、腎功能、肺功能、免疫功能、心電圖、血糖、電解質(zhì)等檢查。參照RTOG標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放療前呼吸道癥狀進(jìn)行評(píng)分，放療采用三維適形放療與調(diào)強(qiáng)放療。對(duì)照組對(duì)靶區(qū)、食管、心臟、肺、脊髓等重要器官進(jìn)行勾畫，確定腫瘤靶區(qū)(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)、計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。結(jié)合肺功能狀態(tài)、危及器官受量，采用劑量體積直方圖(DVH)與等劑量曲線進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以確定治療計(jì)劃。適形、調(diào)強(qiáng)放療采用3～5照射野治療，放療劑量45～70 Gy，其中小細(xì)胞癌劑量45～60 Gy，非小細(xì)胞肺癌95%CTV劑量60～70 Gy，每天每次2.0 Gy，每天5次。雙肺接受20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V20)<30%，雙肺接受30 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V30)<20%，雙肺接受5 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V5)<48%,心臟接受40 Gy照射的心臟體積占心臟總體積百分比(心臟V40)<50%，脊髓受量≤45 Gy。于放療前、中給予鉑類為基礎(chǔ)兩聯(lián)化療方案4個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用GSH(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格每支0.6 g，生產(chǎn)批號(hào)20141007)2支/次，每天1次，溶于0.9%氯化鈉溶液100 mL，15 min靜脈滴注。兩組患者4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3.2觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者近期臨床療效。(2)比較兩組患者放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生情況。(3)兩組患者分別于放療前、放療45 Gy后采集空腹靜脈血3 mL，靜置30 min，采用湘儀離心機(jī)儀器有限公司生產(chǎn)臺(tái)式L400離心機(jī)，以3 000 r/min離心10 min，將紅細(xì)胞與血清分離，靜析上清液置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存，待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β、ACE水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，相關(guān)操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書流程執(zhí)行。

1.3.3療效判定 根據(jù)WHO制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]判定療效。完全緩解(CR)：所有靶病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶，維持>4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，維持>4周；穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和減少小于PR，或增大小于PD；進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?RR)=CR+PR。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者近期臨床療效比較 觀察組近期總有效率(76.7%)明顯高于對(duì)照組(51.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.103，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2兩組患者放療后放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生情況比較 放療后，觀察組放射性肺炎發(fā)生率為20.9%，肺纖維化發(fā)生率為11.6%，明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者放療后放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3兩組患者放療前后炎癥介質(zhì)水平變化情況 放療后，兩組患者IL-6、TNF-α、TGF-β水平明顯降低，IL-10、ACE水平明顯升高(P<0.05)；兩組間比較，觀察組IL-6、TNF-α、TGF-β明顯低于對(duì)照組，IL-10、ACE明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者放療前后炎癥介質(zhì)水平變化情況

注：與組內(nèi)放療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討 論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，將近70%肺癌患者就診時(shí)已進(jìn)入中晚期，往往喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，病死率高，居惡性腫瘤首位[9]。臨床上放化療成為主要的治療手段，其中放射性治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥為放射性肺損傷，分為急性放射性肺炎與慢性肺纖維化，成為臨床最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。放射性肺損傷主要以肺組織間質(zhì)性無(wú)菌性炎癥為主要特征，直接或間接產(chǎn)生細(xì)胞因子的病理過(guò)程，一旦發(fā)生往往難以逆轉(zhuǎn)，因此如何有效預(yù)防顯得尤為重要[10]。當(dāng)肺部組織受到一定劑量的照射即發(fā)生靶細(xì)胞損傷，誘發(fā)一系列細(xì)胞因子合成增加，炎癥介質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)相互傳遞，導(dǎo)致肺組織損傷。張文玨等[11]研究顯示，放射性肺損傷是由多種細(xì)胞因子共同存在，相互作用調(diào)節(jié)的復(fù)雜病理過(guò)程。有研究顯示，放射性肺損傷發(fā)生與IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10、ACE等細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)[12]。

臨床研究顯示，IL-6是重要的促炎性因子，參與放射性肺損傷進(jìn)展，主要由肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、T細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生[13]。TNF-α是炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，在放射性肺損傷的發(fā)生與進(jìn)展中起到重要作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在大鼠放射性肺損傷模型中進(jìn)行放射性治療，結(jié)果顯示TNF-α表達(dá)隨著放療時(shí)間延長(zhǎng)呈增加趨勢(shì)，于12 h后達(dá)到峰值，以后逐漸降低，放療4～8周后再次上升，16周后逐漸降低[14]。TGF-β對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。王玉祥等[15]研究亦表明，肺癌患者進(jìn)行放療后，TGF-β表達(dá)于48 h至24周呈逐步增加趨勢(shì)。GSH是人類細(xì)胞中自然合成的三肽，廣泛分布于人體各器官，具有保護(hù)細(xì)胞膜，減輕細(xì)胞損傷，起到修復(fù)與維持細(xì)胞生物功能的作用。臨床常用于減輕放療所引起的放射性黏膜炎、神經(jīng)毒性或心肌毒性。本研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)照組接受放療治療后IL-6、TNF-α、TGF-β水平明顯升高，而觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用GSH可有效降低IL-6、TNF-α、TGF-β水平，提示GSH可降低放射性肺損傷的發(fā)生。IL-10為一種重要的多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，由活化B細(xì)胞、Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞所產(chǎn)生，是機(jī)體最重要的抗炎性細(xì)胞因子，在放射性損傷中具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，起到抑制放射性肺損傷發(fā)生的作用。ACE水平可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種外肽酶。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌治療過(guò)程中肺組織ACE表達(dá)與放射性肺損傷相關(guān)，ACE活性表達(dá)降低，肺部損傷越嚴(yán)重，治愈率就越低，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大[16]。本研究結(jié)果亦證實(shí)，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用GSH可明顯提高IL-10、ACE表達(dá)水平，提示GSH能調(diào)節(jié)IL-10釋放，提高ACE水平表達(dá)，減輕炎癥介質(zhì)損傷。

在放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生率方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組明顯低于對(duì)照組，提示GSH能夠降低放射性肺損傷發(fā)生率，與其調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10、ACE等細(xì)胞因子的表現(xiàn)相一致。另外值得注意的是，本次研究結(jié)果亦顯示出觀察組患者的近期總有效率(76.7%)明顯高于對(duì)照組(51.2%)，究其原因可能與GSH的細(xì)胞膜保護(hù)功能有關(guān)，能夠有效減輕細(xì)胞損傷，降低炎性反應(yīng)，對(duì)于肺癌的治療也有一定的促進(jìn)作用，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，GSH用于局部晚期肺癌患者放療輔助治療中，能降低放射性肺損傷的發(fā)生，減輕炎性反應(yīng)，提高腫瘤局部控制率，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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