謝娟 唐惠芳

二尖瓣反流（MR）在各類心血管疾病中十分常見，中-重度二尖瓣反流常伴發(fā)心力衰竭、心律失常及靜脈高壓等，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。我國一項重要心血管病患病率調(diào)查研究[1]，采用分層多階段隨機抽樣的方法，在全國31個省級行政區(qū)劃分城鄉(xiāng)選取≥35歲的成年人作為調(diào)查對象。共納入28 814人，MR總體檢出率為18.4%，其中男性和女性MR檢出率均為 18.4%。中重度MR檢出率：35～50 歲年齡組為 0.3%，51～64 歲年齡組為 0.9%，≥65歲年齡組為2.2%。提示隨年齡升高，MR 檢出率有升高的趨勢。Mantovani等[2]發(fā)現(xiàn)二尖瓣退行性變所致二尖瓣反流的主要原因是二尖瓣環(huán)的鈣化。在美國，老年退行性二尖瓣反流已經(jīng)成為瓣膜病中最常見的形式，約占人口的2.0%[3]。這和我國≥65歲年齡組的MR檢出率大致相當（根據(jù)西方發(fā)達國家以65歲為老年人分界點的定義），提示在21世紀，隨著人口老齡化進程的加快，老年退行性二尖瓣反流可能成為我國二尖瓣反流的主要形式，這個假設(shè)需要更進一步的流行病學數(shù)據(jù)分析來得以驗證。

多項研究表明，二尖瓣反流預(yù)后不良[4～6]。而二尖瓣反流之所以未得到妥善管理的原因在于未能適當考慮原發(fā)性二尖瓣反流、繼發(fā)性二尖瓣反流、瓣膜結(jié)構(gòu)功能紊亂以及左心擴大和失代償之間的關(guān)系。本研究通過分析當前研究的進展，總結(jié)二尖瓣反流作為一種并發(fā)癥在各疾病之中的相關(guān)預(yù)后及其管理。

1 二尖瓣反流定義與影像學評估

二尖瓣反流從廣義上可分為原發(fā)性二尖瓣反流（primary mitral regurgitation，PMR）和繼發(fā)性二尖瓣反流（secondary mitral regurgilation，SMR）兩大類，其中繼發(fā)性二尖瓣反流又叫功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgilation，F(xiàn)MR）。PMR是由于病理性異常，如粘液瘤變性、風濕性心臟病、心內(nèi)膜炎、自身免疫性疾病、輻射損傷、藥物等導(dǎo)致二尖瓣作為一個整體裝置解剖學或病理學上的病變。嚴重的原發(fā)性MR可導(dǎo)致左心室容積負荷加重，從而出現(xiàn)心力衰竭的癥狀、肺靜脈高壓，甚至心房顫動。對PMR病因的及時糾正可能逆轉(zhuǎn)這些后果。FMR是指二尖瓣葉在結(jié)構(gòu)上正?；蚪咏?，但瓣葉的接合受到左室異常結(jié)構(gòu)和功能的限制，比如左室局部或整體重構(gòu)和失代償?shù)淖饔茫沟冒耆~關(guān)閉不全，出現(xiàn)二尖瓣反流，從而導(dǎo)致缺血性心肌病和擴張型心肌病。而原發(fā)性MR則相反，左室早期心臟的擴大和后期的重構(gòu)由二尖瓣瓣膜功能不全所致。

二尖瓣反流嚴重程度及其預(yù)后均有賴于影像學的準確和及時評估，原發(fā)性和繼發(fā)性MR因其病因和病機的不同從而導(dǎo)致其在預(yù)后、評估及管理方面的差異。為了更好地評估二尖瓣反流與左心室的關(guān)系，Gaasch等[7]對慢性二尖瓣反流患者行超聲心電圖檢查，并對其數(shù)據(jù)進行綜合分析發(fā)現(xiàn)可以使用二尖瓣反流容積與左室舒張末體積的比值（RegV/EDV）來評估二尖瓣反流容積對左室大小的影響，在輕度FMR中，RegV/ EDV比值非常低，為0.15。而在重度PMR中，其比值明顯增大，RegV/EDV=0.30。提示FMR與PMR相比，二尖瓣反流容積（RegV）對左心室擴大（EDV）的影響比較小，從另一方面說明其左心室擴大主要原因可能在于左心室功能不全導(dǎo)致的不可逆性重塑。綜上所述，二尖瓣因其獨特的馬鞍型結(jié)構(gòu)，其反流的嚴重程度隨整個心動周期動態(tài)改變，沒有一個單一參數(shù)能有效評估二尖瓣反流的程度，與超聲心電圖測量二尖瓣反流的半定量指標，比如輕、中、重度反流相比，確切數(shù)值的定量指標相較半定量指標能更精確反映二尖瓣反流嚴重程度并能更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。因此多參數(shù)、多維、定量評估是較為理想的二尖瓣反流評估方式，目前對左心室容積進行定量及分析的最佳方法是心臟MRI，與經(jīng)胸二維超聲心電圖相比，心臟MRI能對心臟和瓣葉結(jié)構(gòu)、組織分布、心肌密度以及存活心肌進行準確描述，因此心臟MRI為二尖瓣反流嚴重程度定量評估的最佳方式[5]。

2 原發(fā)性二尖瓣反流

2017 年ACC專家共識[8]參考2014年及2017年AHA/ACC瓣膜性心臟病患者管理指南[9，10]指出，原發(fā)性二尖瓣反流最主要的干預(yù)方式仍為針對病因及改善預(yù)后的外科手術(shù)，比如瓣膜成形術(shù)或者瓣膜置換術(shù)。緣對緣二尖瓣成形術(shù)的作用十分有限，而一旦可行，二尖瓣成形術(shù)要遠遠優(yōu)于二尖瓣置換術(shù)。和傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，經(jīng)導(dǎo)管介入治療的發(fā)展降低了手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥的風險。MitraClip為一種經(jīng)導(dǎo)管緣對緣二尖瓣修補的介入治療，我國目前正在積極探索和積累相關(guān)經(jīng)驗，歐洲國家已經(jīng)廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)風險高或有手術(shù)禁忌證的患者。

2.1 連枷樣二尖瓣葉 連枷樣瓣葉即在經(jīng)胸超聲心動圖檢查下發(fā)現(xiàn)病變瓣葉接合失敗，并于收縮期瓣葉尖部迅速脫向左房，瓣的這種運動稱為連枷樣運動[11]。連枷樣瓣葉在二尖瓣脫垂2年以上的患者中已經(jīng)發(fā)展到16%以上[12]。連枷樣二尖瓣葉因瓣膜病理學上的病變可以導(dǎo)致退行性二尖瓣反流，2014年美國《心臟瓣膜病患者處理指南》將連枷樣二尖瓣葉這種病理學改變描述為重度二尖瓣反流的解剖學標準[9]，而事實上連枷樣瓣葉在輕-中度二尖瓣反流中也可以同時存在，但連枷樣瓣葉在輕-中度二尖瓣反流患者中的血流動力學改變及臨床意義尚不明確，于是Watanabe等[13]通過平均361天的隨訪觀察，總結(jié)14例輕-中度二尖瓣反流同時伴有連枷樣瓣葉患者的臨床結(jié)局事件發(fā)現(xiàn)這些患者臨床預(yù)后良好，但并不表明連枷樣二尖瓣葉在這些患者中無臨床意義，需要通過大樣本長時間的隨訪研究來評估這些患者的臨床穩(wěn)定性，目前關(guān)于連枷樣二尖瓣葉的相關(guān)研究較少，近期指南尚未對連枷樣二尖瓣反流相關(guān)知識點進行更新，所以未來的指南及臨床研究不應(yīng)該再將連枷樣二尖瓣葉與重度二尖瓣反流等同。另一項研究[14]隨訪觀察862例連枷樣瓣葉所致二尖瓣反流患者的臨床結(jié)局事件得出：以65歲為老年患者與年輕患者的分界點，老年患者和年輕患者出現(xiàn)心衰、房顫等并發(fā)癥的風險與預(yù)期相比均增高。處于同等反流程度和左心室容量負荷的情況下，老年患者的死亡率、房顫及心衰發(fā)生率要高于年輕患者。而年輕患者因為二尖瓣反流所致并發(fā)癥者，其長期死亡率比預(yù)期增高。因此未經(jīng)修復(fù)的退行性二尖瓣反流，鑒于其不良預(yù)后，應(yīng)該在外科手術(shù)管理中得到重視。Ho等[15]報道了1例連枷樣二尖瓣葉患者首次應(yīng)用MitraClip實現(xiàn)經(jīng)皮導(dǎo)管治療瓣膜成形術(shù)環(huán)開裂再發(fā)的二尖瓣反流病例，進一步說明了外科手術(shù)，尤其是經(jīng)導(dǎo)管介入手術(shù)在改善患者預(yù)后方面的極大作用。該患者因進行性心力衰竭、急性腎衰竭和慢性肝病入住心臟重癥監(jiān)護室。從積極的藥物治療逐步升級到呼吸機無創(chuàng)正壓通氣治療，病情逐步惡化。經(jīng)食道超聲心動圖診斷瓣膜成形術(shù)環(huán)開裂，因為患者不穩(wěn)定的血流動力學狀態(tài)以及糖尿病、睡眠呼吸暫停、阻塞性肺疾病及肥胖等并發(fā)癥的存在，外科手術(shù)風險極高，經(jīng)一項基于胸外科醫(yī)師學會（the Society of Thoracic Surgeons，STS）的手術(shù)風險評分，死亡率高達28%。經(jīng)MitraClip治療后患者病情明顯好轉(zhuǎn)并出院，1月隨訪發(fā)現(xiàn)患者病情穩(wěn)定，二尖瓣反流較前明顯改善。MitraClip治療能顯著改善不同程度心力衰竭患者二尖瓣反流的程度、癥狀及臨床預(yù)后[15～19]。

2.2 二尖瓣瓣環(huán)脫節(jié) 二尖瓣瓣環(huán)是二尖瓣葉附著于左心房和左心室的部分，二尖瓣瓣環(huán)脫節(jié)（MAD）為二尖瓣瓣葉-左心房連接處與左心室附著處分離。常伴隨二尖瓣脫垂而存在。Lee等[20]通過三維超聲心動圖分析整個心動周期二尖瓣環(huán)動力學變化發(fā)現(xiàn)：正常二尖瓣環(huán)是1個三維馬鞍狀型結(jié)構(gòu)，在整個心動周期呈動態(tài)的構(gòu)象改變，二尖瓣馬鞍形構(gòu)象有助于平衡來自左心室收縮期的壓力，在伴有FMR而無MAD的心衰患者中，其二尖瓣環(huán)擴大并功能不全，提示二尖瓣環(huán)結(jié)構(gòu)功能的改變可能與其左室功能降低有關(guān)。相反，MAD因分隔環(huán)和心室失耦連，在整個心動周期呈矛盾運動，瓣環(huán)于收縮期擴大并呈扁平化改變。這種矛盾運動使得鍵索和乳頭肌承受來自左心室更大的壓力負荷，這種負荷將導(dǎo)致瓣膜功能的進一步損害。Carmo等[21]通過瓣環(huán)舒張期直徑和收縮期直徑的差值來評估瓣環(huán)功能。發(fā)現(xiàn)在粘液性瓣膜性疾病且同時伴有MAD的患者中，其瓣環(huán)功能嚴重受損，舒張-收縮瓣環(huán)直徑差值平均為（-4.6±4.7）mm。而在無MAD的患者中為（3.4±1.1）mm。再次說明MAD瓣環(huán)收縮期擴大和扁平化的矛盾運動，而且其脫節(jié)的嚴重程度和非持續(xù)性室性心律失常（NSVT）顯著相關(guān)，其分隔距離MAD>8.5mm是NSVT的強力預(yù)測因子。

3 功能性二尖瓣反流

3.1 急性心力衰竭 功能性二尖瓣反流因心肌功能的損害常伴隨于射血分數(shù)降低的急性心力衰竭患者中，其臨床意義尚不清楚，為了明確它對臨床預(yù)后的影響，一項前瞻性研究對553例伴有FMR的急性心力衰竭患者進行30天的短期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)：中-重度FMR患者與輕度FMR患者相比，其短期內(nèi)不良臨床結(jié)局事件的風險更高[6]。急性冠脈綜合征因其完全或不完全的冠脈閉塞所致心肌缺血性損傷常并發(fā)急性心力衰竭及二尖瓣反流。在急性冠脈綜合征患者中，通過冠脈介入手術(shù)（PCI）及冠脈搭橋術(shù)（CABG）進行血運重建以改善患者癥狀及預(yù)后，Lin等[4]在研究中指出：即使輕度的二尖瓣反流也可以影響其預(yù)后。二尖瓣反流是急性冠脈綜合征遠期心力衰竭事件強有力且獨立的相關(guān)因子，在急性冠脈綜合征伴重度二尖瓣反流患者中，單獨行PCI術(shù)的患者與CABG聯(lián)合瓣膜修復(fù)術(shù)的患者相比，其院內(nèi)死亡率無顯著差異。另外，住院期間單獨行PCI術(shù)者晚期預(yù)后不良，相反，CABG聯(lián)合瓣膜修復(fù)術(shù)能改善患者長期預(yù)后。

隨著二尖瓣反流患者疾病嚴重程度的進展，目前心臟超聲心電圖往往評估的都是發(fā)展到一定程度的中晚期二尖瓣反流，心臟超聲心電圖及血流動力學參數(shù)是否有助于預(yù)測由于心肌結(jié)構(gòu)和功能異常所致的急性心力衰竭及二尖瓣反流早期不良臨床事件尚待研究。Watanabe等[13]通過經(jīng)皮導(dǎo)管分離豬的二尖瓣鍵索建立急性二尖瓣反流動物模型，術(shù)后立刻進行超聲心電圖檢查及血流動力學分析。將30天內(nèi)死亡豬和幸存豬之間的超聲數(shù)據(jù)進行對比得出：反流分數(shù)、縮流頸斷面、二尖瓣/左心房面積比（MR/LA）在兩組間具有顯著差異。此外反流分數(shù)、縮流頸斷面及左心房平均壓力是豬30天內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因子。盡管這項研究是動物模型，但仍然為今后的研究和評估提供了寶貴的數(shù)據(jù)。

3.2 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭因其左心室重構(gòu)及隨之而來的乳頭肌功能失調(diào)常伴發(fā)功能性二尖瓣反流，F(xiàn)MR與慢性心衰患者的癥狀、住院率的增高以及長期不良預(yù)后相關(guān)[4]。關(guān)于功能性二尖瓣反流在慢性心衰的進程中是否為主要驅(qū)動力仍然存在爭議，一項前瞻性研究[22]表明：功能性二尖瓣反流與中間心衰表型（NYHA Ⅱ/Ⅲ級）患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，而在NYHA Ⅳ級患者中似乎失去了它的預(yù)測作用。來自日本的學者在研究中[23]揭示：在擴張型心肌病致使的慢性心力衰竭和重度二尖瓣反流患者中，外科手術(shù)修復(fù)二尖瓣反流能改善患者的臨床癥狀，且外科手術(shù)和糖尿病是患者死亡和心臟輔助裝置置入的獨立預(yù)測因子。Michael等[24]則在研究中表明，在使用MitraClip治療充血性心力衰竭幸存的患者中，其臨床癥狀和生活質(zhì)量方面均有所改善，與前述研究基本一致，但在一些患者中，如終末期心力衰竭，NT-proBNP＞10 000 pg/ml和NYHAⅣ級的患者中，MitraClip治療并不能降低其死亡率。對于這些患者是否行MitraClip治療則要經(jīng)過更個體化的分析，比如各種并發(fā)癥的存在等。

功能性二尖瓣反流只有在恰當?shù)乃幬锖脱b置治療后才能考慮手術(shù)[10]，一旦手術(shù)，外科常使用縮小的瓣膜成形術(shù)環(huán)來改善瓣葉的接合以減少反流面積，最終降低左心室容量負荷。但降低的左室前負荷可能導(dǎo)致左心室功能虛假地降低，因為左心室射血分數(shù)（LVEF）僅僅反映整個心動周期左心室容積的變化，而不論血流是順流還是反流。限制性瓣膜成形術(shù)后瓣膜反流面積減小，左心室收縮期泵入低壓力左心房的血流大量減少，最終導(dǎo)致整個心動周期左心室轉(zhuǎn)移的血流量減少，從而使得LVEF值降低，因此評估左心室泵入主動脈的血流容積占整個舒張末期容積的比例可能更好地反映術(shù)后左心室收縮功能的變化。近期一項研究[25]表明，重度慢性繼發(fā)性二尖瓣反流患者行限制性二尖瓣成形術(shù)后左室收縮期順流容積與死亡和相關(guān)心血管終點事件獨立相關(guān)。提示重度慢性FMR患者瓣膜修復(fù)術(shù)后左心室順流與良好的預(yù)后獨立相關(guān)，因而左心室順流相較LVEF值能更好地評估左心室術(shù)后功能。

因為尚缺乏有關(guān)預(yù)后的可靠數(shù)據(jù)，AHA/ACC瓣膜性心臟病患者管理指南[9]對于缺血性和非缺血性繼發(fā)性二尖瓣反流行外科手術(shù)治療的推薦級別分別為Ⅱa和Ⅱb。MitraClip治療因其低創(chuàng)性，可以同時應(yīng)用于原發(fā)性和功能性二尖瓣反流，讓更多原本因外科手術(shù)風險高而不能手術(shù)的患者因此獲益。關(guān)于MitraClip治療在各項研究中存在的差異，可能與單中心、樣本量相關(guān)，因此需要一項隨機、大規(guī)模、多中心以及前瞻性的研究來為MitraClip治療提供更加可靠的預(yù)后分析。

4 總結(jié)

隨著二尖瓣反流越來越廣泛存在于各類疾病中并影響其預(yù)后，多參數(shù)、多水平和具體化的評估能更準確評價其之間的關(guān)系。目前學者對二尖瓣反流的研究主要集中在功能性二尖瓣反流，而原發(fā)性二尖瓣反流的研究則相對較少，隨著人口老齡化進程加快，退行性瓣膜病變所致的原發(fā)性二尖瓣反流在二尖瓣反流中的比例亦升高，而原發(fā)性二尖瓣反流分布及預(yù)后尚不明確，尚需更多的研究，為臨床及科研提供寶貴參考依據(jù)。

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