范婷 趙志剛

中樞神經系統(tǒng)感染一直都是神經外科面臨的一大難題，尤其在圍手術期，患者一旦發(fā)生感染，將嚴重影響臨床療效與預后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應用于中樞神經系統(tǒng)感染的治療與預防，但由于血腦屏障的存在，部分抗菌藥物難以有效通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，達到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。因此，通過對抗菌藥物透過血腦屏障的研究，為中樞神經系統(tǒng)感染的治療與預防提供重要的理論依據和用藥指導，現(xiàn)綜述如下。

1 血腦屏障與中樞神經系統(tǒng)疾病的治療

血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）是由腦內的血管內皮細胞通過各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細胞和星形膠質細胞相互作用形成的特殊的細胞屏障系統(tǒng)，用于保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩(wěn)定[1]。血腦屏障的存在對于中樞神經系統(tǒng)疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，血腦屏障嚴格限制血液中的神經毒性物質、炎癥因子、免疫細胞等進入CNS，并將CNS 中的代謝產物和神經毒性物質排出腦外[2]；另一方面，血腦屏障也成為治療藥物到達腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經系統(tǒng)疾病的治療帶來重大挑戰(zhàn)[3]。

2 影響藥物透過血腦屏障的因素

藥物透過血腦屏障受多種因素的影響：①藥物的理化性質：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來說，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過血腦屏障[4]。②藥物的血漿蛋白結合率：藥物與血漿蛋白結合率越低，其透過血腦屏障的能力就越高[5]。③血漿-腦脊液pH梯度：當腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液的pH值下降，使血漿-腦脊液pH梯度增加，從而增加藥物的通透率。④腦脊液的蛋白質濃度：當腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液中的蛋白質濃度升高，導致游離藥物濃度降低，削弱其透過血腦屏障的能力[6]。⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時改變腦血管內皮細胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性[7]。⑥內向載體親和力：血腦屏障上存在一些內向載體，用于小分子藥物的轉運，當藥物與這些載體的親和力越高，越容易透過血腦屏障[8]。⑦其他：藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運載體、給藥方式等都會影響藥物透過血腦屏障。

3 中樞神經系統(tǒng)感染病原菌分布與耐藥現(xiàn)狀

中樞神經系統(tǒng)感染病原菌分布：有研究統(tǒng)計了1997年8月～2006年9月送檢的970株腦脊液標本中分離出的致病菌，發(fā)現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)感染病原菌分布有以下特點：①以革蘭陽性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%[9]。

中樞神經系統(tǒng)感染病原菌耐藥現(xiàn)狀：中樞神經系統(tǒng)感染病原菌耐藥情況嚴重，革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達68%和93.3%，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細菌產生超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的比例高達75%，鮑曼不動桿菌對多數臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過30%[10]。

4 各類抗菌藥透過血腦屏障的能力

4.1 β內酰胺類 β內酰胺類藥物分子量約為400 Da，血漿蛋白結合率為 0～95%，pKa值為 2.75～4，呈弱酸性[11]。此類藥物的特點是對于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發(fā)生率相對較低。此類藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無炎癥腦脊液中的濃度。

青霉素類藥物對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎一直有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β內酰胺酶抑制劑聯(lián)用以增強療效[12]。

頭孢菌素類藥物中，一代、二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無炎癥腦脊液中都無法測出藥物濃度[13]。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過血腦屏障的能力較好，是唯一一個可以達到最低抑菌濃度（MIC）的藥物[14]。三代頭孢菌素中頭孢曲松血腦屏障透過率為5%～15%[15]。頭孢他啶難以透過正常的血腦屏障，只有當腦膜受損時，血腦屏障透過率才能達到17%～30%[16]。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過炎性血腦屏障，在無炎癥時其血腦屏障透過率為10%～15%[17]。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無炎癥時其血腦屏障透過率為3%，有炎癥時可以達到14%～15%[18]。

碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，不易耐藥，廣泛應用于中樞神經系統(tǒng)感染的治療，其中亞胺培南、美羅培南均有良好的血腦通透性，但是有薈萃分析顯示，亞胺培南中樞神經系統(tǒng)不良反應發(fā)生率顯著高于美羅培南[19]。

4.2 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結合率較低，具有親水性，血腦屏障透過率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達到有效抗菌濃度，很少用于中樞神經系統(tǒng)感染的治療[20]。

4.3 喹諾酮類 多數喹諾酮類藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結合率較低（為20%～40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離[21]。在腦膜無炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率遠高于β內酰胺類藥物，如左氧氟沙星可以高達71%[22]。在腦膜出現(xiàn)炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率可以超過70%[23]。但是，喹諾酮類藥物存在明顯的神經系統(tǒng)不良反應，發(fā)生率約為2.9%，因此喹諾酮類藥物在中樞神經系統(tǒng)感染治療中應當慎用[24]。

4.4 磺胺類與乙胺嘧啶類 磺胺類與乙胺嘧啶類分子量為170～300Da，血漿蛋白結合率較高，具有親脂性[25]，因此磺胺類與乙胺嘧啶類藥物具有較高的血腦屏障透過率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無炎癥的條件下，其血腦屏障通透率分別為12%和18%，炎癥條件下可以達到30%和50%[26]。此類藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲（如南美芽生菌和弓形蟲）導致的中樞神經系統(tǒng)感染的治療。這類藥物并不常用，因為其具有較高的細菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達到了74%[27]。

4.5 糖肽類 糖肽類藥物分子量較高（1 400Da以上），血漿蛋白結合率范圍為50%（萬古霉素）至90%（替考拉寧）[28]，具有親水性，因此糖肽類的血腦透過率較低。萬古霉素不能迅速穿過正常血腦屏障進入腦內，但在腦膜炎癥時，萬古霉素血腦屏障透過率可以成倍增加，達到有效抑菌濃度[29]。因為萬古霉素血腦屏障透過率較低，因此如果致病菌對其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時，不推薦應用萬古霉素。即使對其他藥物耐藥，應用萬古霉素時也需要聯(lián)合其他藥物，不能單獨用藥[30]。

4.6 大環(huán)內酯類 大環(huán)內酯類藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gP），血腦屏障透過率較低，抗菌效果不佳，在神經外科中并不常用[31]。

4.7 抗結核類 目前一線抗結核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的血腦屏障透過率分別為 85%、80%、25%、15%、15%[32]，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺血腦屏障透過率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素血腦屏障透過率并不理想，但在急性期，炎癥可以導致此類藥物血腦屏障透過率增高，因此這些藥物仍可用于強化期抗結核治療[33]。

4.8 甲硝唑和克林霉素 甲硝唑是一種分子量小、具有親脂性的藥物，對大多數厭氧菌都有抗菌作用，可以用于細菌性腦膿腫的治療。無論是在動物實驗，還是在人體實驗中，都證實了甲硝唑極易透過血腦屏障[34]?？肆置顾胤肿恿繛?25Da，具有較高的血漿蛋白結合率，其血腦屏障透過率很低，但當腦膜炎癥時，其血腦屏障透過率升高，并可進入腦膿腫的膿液中。

4.9 惡唑烷酮類 利奈唑胺是第一個批準上市的惡唑烷酮類藥物，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺極易透過血腦屏障，其血腦屏障透過率高達70%[35]。雖然利奈唑胺僅為抑菌劑，但是其已成功應用于神經外科感染的治療[36]。

4.10 各類抗菌藥物的血腦屏障透過率 見表1。

表1 各類抗菌藥物的血腦屏障透過率（%）

5 小結

根據抗菌藥物是否容易透過血腦屏障，可將其分為三類：①較易透過血腦屏障，如磺胺類、利奈唑胺、硝唑類、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類等；②一般不易透過血腦屏障，但能透過有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三～五代頭孢菌素、美羅培南、萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素等；③難以透過血腦屏障，如多數第一、二代頭孢菌素類、替考拉寧、多數氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、林可霉素等。

從有效透過血腦屏障的角度來說，理想的治療中樞神經系統(tǒng)感染的藥物應該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結合率低、與內向載體親和力強等特點，當幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類似時，應該選擇血腦屏障透過率相對較高的藥物，以提高中樞神經系統(tǒng)感染的治療效果，減輕患者的經濟負擔，促進患者早日康復。

目前也有很多種增加抗菌藥物血腦屏障透過率的方式，如選擇鞘內或腦室內給藥、使用冰片等具有芳香開竅作用的中藥輔助給藥、使用化學制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質）增加血腦屏障的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對抗菌藥物的劑型進行改造以增加抗菌藥物的血腦屏障透過率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物血腦屏障透過率，但是仍然需要對其安全性、有效性、經濟性進行多維度的評估，才能用于臨床中樞神經系統(tǒng)感染的治療。

1 Zhao Z，Nelson AR，Betsholtz C，et al.Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier[J].Cell，2015，163（5）：1064-1078

2 Obermeier B，Daneman R，Ransohoff RM.Development，maintenance and disruption of the blood-brain barrier[J].Nature Medicine，2013，19（12）：1584-1596

3 Gaillard PJ，Appeldoorn CCM，Dorland R，et al.Pharmacokinetics，Brain Delivery，and Efficacy in Brain Tumor-Bearing Mice of Glutathione Pegylated Liposomal Doxorubicin （2B3-101）[J].PloS One，2014，9（1）：e82331

4 Pardridge WM.The blood-brain barrier： Bottleneck in brain drug development[J].Neurorx the Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics，2005，2（1）：3-14

5 Tellingen OV，Yetkin-Arik B，Gooijer MCD，et al.Overcoming the blood-brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment[J].Drug Resistance Updates Reviews & Commentaries in Antimicrobial & Anticancer Chemotherapy，2015，19（10）：1-12

6 黃佳，白婕，趙志剛.抗菌藥物血腦屏障通透能力概述[J].藥品評價，2012，9（35）：32-36

7 Marc-André Bellavance，Blanchette M，F(xiàn)ortin D.Recent Advances in Blood-Brain Barrier Disruption as a CNS Delivery Strategy[J].Aaps Journal，2008，10（1）：166-177

8 Kemper EM，Boogerd W，Thuis I，et al.Modulation of the bloodbrain barrier in oncology： therapeutic opportunities for the treatment of brain tumours?[J].Cancer Treatment Reviews，2004，30（5）：415-423

9 張杰.中樞神經系統(tǒng)感染抗菌藥物的合理應用[C].2011北京地區(qū)肝病·感染學術年會，2011

10 中華醫(yī)學會神經外科學分會.神經外科醫(yī)院感染抗菌藥物應用專家共識（2012）[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93（5）：322-329

11 Spector R.Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters： four decades of progress[J].Journal of Neurochemistry，2010，112（1）：13-23

12 Agass J，Slack M.Diagnosis，treatment and prophylaxis of meningitis[J].Prescriber，2015，26（8）：21-23

13 Klekner A，Ga'Spa'R A，Kardos S，et al.Cefazolin prophylaxis in neurosurgery monitored by capillary electrophoresis[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology，2003，15（3）：249-254

14 Navas L，King SM，Gold R.Initial therapy of bacterial meningitis with cefuroxime： Experience in 167 children[J].The Canadian Journal of Infectious Disease，1992，3（4）：162-166

15 Buke AC，Cavusoglu C，Karasulu E，et al.Does dexamethasone affect ceftriaxone [corrected] penetration into cerebrospinal fluid in adult bacterial meningitis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2003，21（5）：452-456

16 Lagacé-Wiens P，Walkty A，Karlowsky JA.Ceftazidimea avibactam： an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections[J].Core Evidence，2014，9：13-25

17 Palacios FJJ，Mochón MC，Sánchez JCJ，et al.Validation of an HPLC Method for Determination of Cefepime （a Fourth-Generation Cephalosporin）.Determination in Human Serum，Cerebrospinal Fluid，and Urine.Pharmacokinetic Profiles[J].Chromatographia，2005，62（7-8）：355-361

18 Kuriakose SS，Rabbat M，Gallagher JC.Ceftaroline CSF concentrations in a patient with ventriculoperitoneal shunt-related meningitis[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2015，70（3）：953-954

19 劉茂昌，葛苗苗，陳渝軍，等.美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療重癥感染療效與安全性的Meta分析[J].中國抗生素雜志，2014，39（10）：785-790

20 Nau R，Scholz P，Sharifi S，et al.Netilmicin cerebrospinal fluid concentrations after an intravenous infusion of 400 mg in patients without meningeal inflammation[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1993，32（6）：893-896

21 Bergogne-Bérézin E.Clinical role of protein binding of quinolones[J].Clinical Pharmacokinetics，2002，41（10）：741-750

22 Pea F，F(xiàn)errari E，Pavan F，et al.Levofloxacin Disposition over Time in Aqueous Humor of Patients Undergoing Cataract Surgery[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2005，49（6）：2554-2557

23 Nau R，Seele J，Djukic M，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in central nervous system infections[J].Current Opinion in Infectious Diseases，2018,31（1）:57-68

24 鄒濤.喹諾酮類藥物合理用藥及不良反應分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2015，9（21）：163-164

25 Scozzafava A，Owa T，Mastrolorenzo A，et al.Anticancer and antiviral sulfonamides[J].Current Medicinal Chemistry，2003，10（11）： 925-953

26 Wang EE，Prober CG.Ventricular cerebrospinal fluid concentrations of trimethoprim-sulphamethoxazole[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1983，11（4）：385-389

27 朱麗萍.中樞神經系統(tǒng)感染腦脊液標本培養(yǎng)與病原菌耐藥性分析[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（4）：54-56

28 Bailey EM，Rybak MJ，Kaatz GW.Comparative effect of protein binding on the killing activities of teicoplanin and vancomycin[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1991，35（6）：1089-1092

29 Albanése J，Léone M，Bruguerolle B，et al.Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetics of vancomycin administered by continuous infusion to mechanically ventilated patients in an intensive care unit[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2000，44（5）：1356-1358

30 杜麗君，石凱麗，李春花，等.美洛培南聯(lián)合萬古霉素治療小兒難治性細菌性腦膜炎療效觀察[J].中國藥物與臨床，2014，14（9）：1276-1277

31 Fromm MF.Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans[J].European Journal of Clinical Investigation，2015，33（Supple 2）：6-9

32 Thwaites GE，Van TR，Schoeman J.Tuberculous meningitis： more questions，still too few answers[J].Lancet Neurology，2013，12（10）：999-1010

33 周晛，孫峰，張文宏.結核性腦膜炎治療新策略的研究進展[J].中華臨床感染病雜志，2016，9（5）：477-480

34 Jokipii AMM，Myllyl? VV，Hokkanen E，et al.Penetration of the blood brain barrier by metronidazole and tinidazole[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1977，3（3）：239-245

35 Beer R，Engelhardt KW，Pfausler B，et al.Pharmacokinetics of Intravenous Linezolid in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Neurointensive Care Patients with Staphylococcal Ventriculitis Associated with External Ventricular Drains[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2007，51（1）：379-382

36 Rupprecht TA，Pfister HW.Clinical experience with linezolid for the treatment of central nervous system infections[J].European Journal of Neurology，2005，12（7）：536-542