何潔英，王汝上

(1.佛山市第一人民醫(yī)院/中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 528000； 2.廣州康臣藥物研究有限公司研發(fā)部，廣東 廣州 510530)

糖腎康顆粒由黃芪、黨參、丹參、山藥、茯苓、生地黃、地龍、蟬蛻、紅花、虎杖、女貞子和生大黃等12味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、固腎化瘀的功效[1]。原工藝是將上述藥味加水煎煮，濾過，濾液濃縮，醇沉，回收乙醇制成顆粒，但生產(chǎn)周期長、生產(chǎn)成本高且存在安全隱患。本研究采用超濾-反滲透技術(shù)富集有效成分，降低固體含量，濃縮藥液，制成包衣微丸；生產(chǎn)過程不需加熱且無醇，可提高生產(chǎn)效率和安全性。微丸具有穩(wěn)定性好、依從性好及生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為制藥產(chǎn)業(yè)的研究熱點(diǎn)[2-5]。隨著高分子材料的發(fā)展，薄膜包衣技術(shù)應(yīng)用廣泛，具有質(zhì)量好、外觀美、污染小、標(biāo)準(zhǔn)化和成本低等優(yōu)點(diǎn)[6-9]。因此，本研究采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，通過擠出滾圓法把糖腎康制成微丸，并加以薄膜包衣，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性、防潮性和順應(yīng)性。

1 材料

1.1 儀器

Mini-250型多功能制丸包衣機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司)；JJ-1型增力電動(dòng)攪拌器(金壇市朗博儀器制造有限公司)。

1.2 藥品與試劑

糖腎康微丸(正在申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào),批號(hào)：20170301、20170302和20170303)；歐巴代薄膜包衣粉(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司，胃溶型，批號(hào)：86G65768)；易彩薄膜包衣粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司，胃溶型，批號(hào)：170241)。

2 方法與結(jié)果

2.1 包衣輔料考察

2.1.1 外觀及掩味：取同一批糖腎康微丸(批號(hào)：20170301)適量，采用不同包衣粉進(jìn)行包衣(均增質(zhì)量3%)，采用盲法，選擇6名健康志愿者，對(duì)微丸外觀、嗅覺和味覺進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，歐巴代薄膜包衣粉包衣的微丸外觀較光亮，見表1。

表1 不同薄膜包衣粉對(duì)微丸外觀及掩味的影響

2.1.2 吸濕性：取同一批糖腎康微丸(批號(hào)：20170301)適量，采用不同包衣粉進(jìn)行包衣(均增質(zhì)量3%)，分別平鋪于培養(yǎng)皿上并置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，于25 ℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置10 d，分別于第0、1、3、5、7及10日取樣，檢測(cè)微丸的含水量。結(jié)果表明，采用歐巴代薄膜包衣粉包衣的糖腎康微丸含水量較低，防潮效果優(yōu)于易彩薄膜包衣粉，見表2。

表2 不同薄膜包衣粉對(duì)微丸吸濕性的影響

2.1.3 溶出效果：取同一批糖腎康微丸(批號(hào)：20170301)適量，采用不同包衣粉進(jìn)行包衣(均增質(zhì)量3%)，置于溶出儀中，以pH=4.5的緩沖液(醋酸銨18 g、冰醋酸9.8 ml加水溶解，置于1 000 ml容量瓶中，定容至刻度，即得)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溫度為37 ℃，分別于15、30、45、90和120 min取樣，采用高效液相色譜法測(cè)定微丸中黃芪甲苷的含量。結(jié)果表明，歐巴代薄膜包衣粉和易彩薄膜包衣粉包衣的微丸均可在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完全溶出，且在30 min內(nèi)，黃芪甲苷的溶出度均>90%，見表3，溶出曲線見圖1。

表3 不同薄膜包衣粉對(duì)微丸溶出度的影響

圖1 不同薄膜包衣粉對(duì)微丸溶出度的影響Fig 1 Effects of the different thin-film coating powder on dissolution of pellets

2.2 包衣增質(zhì)量考察

2.2.1 對(duì)微丸溶散性影響：對(duì)同一批微丸(批號(hào)：20170301)進(jìn)行包衣，使包衣增質(zhì)量分別為0、1%、3%、5%和7%，以水為介質(zhì)，根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2015年版)的“溶散時(shí)限檢查法”，測(cè)定已包衣微丸的溶散性。結(jié)果表明，當(dāng)包衣增質(zhì)量≥3%時(shí)，溶散時(shí)限明顯增大，且包衣增質(zhì)量3%、5%和7%時(shí)微丸溶散性無明顯差異，表明當(dāng)包衣增質(zhì)量≥3%時(shí)，包衣對(duì)微丸起保護(hù)作用，見表4。

表4 包衣增質(zhì)量對(duì)微丸溶散性的影響

2.2.2 對(duì)微丸外觀及掩味的影響：對(duì)同一批微丸(批號(hào)：20170301)進(jìn)行包衣。選擇6名健康志愿者，采用盲法，對(duì)外觀、嗅覺和味覺進(jìn)行評(píng)價(jià)，考察增質(zhì)量0、1%、3%、5%和7%對(duì)糖腎康微丸外觀及掩味的影響。結(jié)果表明，當(dāng)包衣增質(zhì)量≥3%時(shí)，微丸的外觀及掩味無明顯差異，見表5。

表5 包衣增質(zhì)量對(duì)微丸外觀及掩味的影響

2.2.3 對(duì)微丸防潮性影響：對(duì)同一批微丸(批號(hào)：20170301)進(jìn)行包衣，使包衣分別增質(zhì)量0、1%、3%、5%和7%，將其適量平鋪于培養(yǎng)皿上并置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，于25 ℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置10 d，分別于第0、1、3、5及10日取樣，檢測(cè)微丸含水量。結(jié)果表明，當(dāng)包衣增質(zhì)量≥3%時(shí)，微丸的防潮性能較好；包衣增質(zhì)量3%、5%和7%時(shí)，微丸含水量無明顯差異，見表6。

表6 包衣增質(zhì)量對(duì)微丸吸濕性的影響

2.3 包衣工藝參數(shù)考察

2.3.2 霧化壓力：采用歐巴代薄膜包衣粉進(jìn)行包衣。固定其他工藝參數(shù)及微丸用量，即物料溫度為45 ℃，包衣液濃度為10%，流速為2 r/min，出風(fēng)頻率與進(jìn)風(fēng)頻率均為1 500 r/min，微丸用量為200 g，以微丸收率和包衣效率為指標(biāo)，計(jì)算Y，考察霧化壓力對(duì)包衣效果的影響。結(jié)果表明，霧化壓力為0.3 MPa時(shí)，Y最高，見表9。

表7 進(jìn)風(fēng)頻率對(duì)微丸包衣效果的影響

表8 出風(fēng)頻率對(duì)微丸包衣效果的影響Tab 8 The outlet wind frequencies on coating process of pellets

表9 霧化壓力對(duì)微丸包衣效果的影響

2.3.3 包衣液流速：采用歐巴代薄膜包衣粉進(jìn)行包衣。固定其他工藝參數(shù)及微丸用量，即物料溫度為45 ℃，包衣液濃度為10%，霧化壓力為0.3 MPa，出風(fēng)頻率與進(jìn)風(fēng)頻率均為1 500 r/min，微丸用量為200 g，以微丸收率和包衣效率為指標(biāo)，計(jì)算Y，考察包衣液流速對(duì)包衣效果的影響。結(jié)果表明，流速≥5 r/min時(shí)，微丸收率較低；而流速在2～4 r/min時(shí)，包衣效率與微丸收率均較高，且無明顯差異，見表10。

表10 包衣液流速對(duì)微丸包衣效果的影響

2.3.4 物料溫度考察：采用歐巴代薄膜包衣粉進(jìn)行包衣。固定其他工藝參數(shù)及微丸用量，即包衣液濃度為10%，流速為2 r/min，霧化壓力為0.3 MPa，出風(fēng)頻率與進(jìn)風(fēng)頻率均為1 500 r/min，微丸用量為200 g，以微丸收率和包衣效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)算Y，考察物料溫度對(duì)包衣效果的影響。結(jié)果表明，物料溫度在45 ℃時(shí)，Y最高，見表11。

3 討論

薄膜包衣技術(shù)是一種新型的包衣技術(shù)，是在片芯或丸心上覆蓋比較穩(wěn)定的高分子薄膜衣層，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性和掩味作用。目前，國內(nèi)外基本上已經(jīng)以薄膜包衣技術(shù)取代糖衣技術(shù)[10-11]。但影響薄膜包衣工藝優(yōu)劣的因素較多，故應(yīng)針對(duì)不同問題采取相應(yīng)措施，保證穩(wěn)定生產(chǎn)[12-14]。

表11 物料溫度對(duì)微丸包衣效果的影響結(jié)果Tab 11 Effects of material temperature on coating process of pellets

本研究結(jié)果顯示，歐巴代薄膜包衣粉和易彩薄膜包衣粉包衣的微丸溶出效果均較好，但歐巴代薄膜包衣粉包衣的微丸外觀較光亮且防潮效果更好，故最終選擇歐巴代薄膜包衣粉。當(dāng)包衣增質(zhì)量≥3%時(shí)，微丸的溶散性、外觀及掩味和防潮性均較好，且包衣增質(zhì)量3%、5%和7%之間無明顯差異，故最終選擇包衣增質(zhì)量3%。通過對(duì)包衣工藝參數(shù)(風(fēng)機(jī)頻率、霧化壓力、包衣液流速和物料溫度)的考察，得到最佳包衣工藝，即采用上?？房蛋录夹g(shù)有限公司生產(chǎn)的歐巴代薄膜包衣粉，包衣增質(zhì)量3%，進(jìn)出風(fēng)頻率均為1 500轉(zhuǎn)/min，霧化壓力為0.3 MPa，包衣液流速為2～4轉(zhuǎn)/min，物料溫度為45 ℃。本研究工藝穩(wěn)定可行，可增加糖腎康微丸的美觀，提高掩味效果，防潮抗氧化，從而保證療效，提高患者順應(yīng)性。

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