王 琛，陳彬彬

(1.廈門醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系， 福建 廈門 361023； 2.廈門市仙岳醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門361012)

奧氮平可作用于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2A/2C、5-HT3及5-HT6，多巴胺D1-5，膽堿能毒蕈堿樣受體M1-M5，α1受體和組胺H1受體等，作用范圍較為廣泛，故臨床存在超說明書用藥情況。奧氮平片是精神科申請超說明書用藥備案的藥品之一?，F(xiàn)對廈門市仙岳醫(yī)院(以下簡稱“我院”)門急診奧氮平片用于治療睡眠障礙的超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查，同時運用循證醫(yī)學(xué)對其進(jìn)行評價，以期為其他超說明書用藥的干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2016年我院門急診應(yīng)用奧氮平片(3個不同廠家，商品名分別為“再普樂”“悉敏”和“歐蘭寧”)的處方共60 164張，從中抽取奧氮平用于睡眠障礙、失眠癥及非器質(zhì)性失眠癥的處方，統(tǒng)計處方的診斷、科室、患者性別及年齡、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量及用法與用量等。

1.2 方法

超說明書用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的具有法律效力的3個不同廠家的藥品說明書。

國內(nèi)外奧氮平說明書的注冊情況通過檢索美國、澳大利亞食品藥品監(jiān)督管理局及美國藥品說明書查詢數(shù)據(jù)庫獲得。國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專著收載超說明書用藥情況通過查閱《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》和《馬丁代爾藥物大典》獲得，查閱《精神病學(xué)》和《精神藥理學(xué)》收集奧氮平在抗精神病外的其他臨床應(yīng)用。國內(nèi)外權(quán)威指南的收載情況通過搜索美國國家指南數(shù)據(jù)(national guideline clearinghouse，NGC)和醫(yī)脈通指南獲得。在Cochrane Library中搜索“olanzapine”“insomnia”和“sleep”，主要搜索臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫(cochrane central register of controlled trials,CENTRAL)、療效評價摘要數(shù)據(jù)庫(the database of abstracts of reviews of effects, DARE)和系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫(the cochrane database of systematic reviews，CDSR)，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，去除明顯不相關(guān)內(nèi)容；閱讀全文后，再次去除不相關(guān)內(nèi)容，CDSR或DARE則直接根據(jù)系統(tǒng)評價結(jié)果進(jìn)行判斷；如果CDSR或DARE檢索結(jié)果可信度較差，則對CENTRAL數(shù)據(jù)庫中的試驗，包括臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和臨床對照試驗(clinical control test，CCT)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，判斷臨床研究的質(zhì)量；如果CENTRAL數(shù)據(jù)庫無RCT和CCT，則搜索PubMed、Elsevier Science Direct、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)等原始數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。最后，依據(jù)《超說明書用藥專家共識》中的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)5級(1：證據(jù)可靠，可使用級；2：證據(jù)可靠性較高，建議使用級；3：證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級；4：證據(jù)可靠性較差，可供參考；5：證據(jù)可靠性差，僅供參考，不推薦使用) 進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 奧氮平片用于睡眠障礙的門急診處方情況

我院奧氮平片用于治療睡眠障礙(包括失眠癥及非器質(zhì)性失眠癥)的處方共1 101張，占抽取總處方數(shù)的1.83%，涉及患者1 101例。其中，患者平均年齡(46.9±17.3)歲；<18歲者處方27張，≥18～70歲者處方982張，>70歲者處方92張；奧氮平片單藥治療睡眠障礙處方776張，聯(lián)合應(yīng)用5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)類抗抑郁藥處方325張，見表1。

2.2 奧氮平超說明書用藥證據(jù)檢索及文獻(xiàn)分析

2.2.1 相關(guān)指南及權(quán)威書籍檢索結(jié)果：美國及澳大利亞食品藥品監(jiān)督管理局均未批準(zhǔn)奧氮平用于治療睡眠障礙，美國藥品說明書查詢數(shù)據(jù)庫(常用數(shù)據(jù)庫為Dailymed 和Drugbank)均無奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)；醫(yī)藥學(xué)權(quán)威書籍均未提及奧氮平可用于治療睡眠障礙；NGC和醫(yī)脈通指南等均未提及奧氮平可用于治療睡眠障礙；Cochrane Library中的CDSR和DARE數(shù)據(jù)庫均無奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)。

2.2.2 Cochrane數(shù)據(jù)庫搜索結(jié)果：Cochrane Library中CENTRAL數(shù)據(jù)庫查詢到16篇文章，去除4篇重復(fù)論文，2篇重復(fù)的會議論文，1篇為抑郁癥患者使用氟西汀合并小劑量奧氮平(其結(jié)果關(guān)于奧氮平與睡眠障礙的關(guān)系難以判別)，最后對剩余的9篇文章進(jìn)行評價及偏倚情況分析。

表1 奧氮平片用于睡眠障礙的門急診處方情況Tab 1 The Situations of olanzapine in treatment of sleep disorder in outpatient and inpatient

2.2.3 9篇奧氮平治療睡眠障礙的文獻(xiàn)總結(jié)：見表2。(1)在9例男性健康受試者中進(jìn)行交叉雙盲安慰劑對照試驗，單劑量給予口服5或10 mg奧氮平。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，口服奧氮平能增加慢波睡眠(slow-wave sleep，SWS)、睡眠持續(xù)時間和主觀睡眠質(zhì)量，且與奧氮平劑量呈正相關(guān)；同時，10 mg的奧氮平能縮短快速眼動睡眠時間[1]。(2)對12例男性和6例女性健康受試者進(jìn)行交叉雙盲安慰劑對照試驗，口服10 mg奧氮平。結(jié)果顯示，不管奧氮平的服藥時間是清晨或夜間，均能縮短受試者的入睡時間，延長睡眠持續(xù)時間，而夜間服用奧氮平能增加快速動眼的睡眠時長[2]。(3)對20例健康受試者進(jìn)行交叉雙盲對照試驗，比較服用不同抗精神病藥如奧氮平5 mg、利培酮1 mg或氟哌啶醇3 mg對睡眠的影響。結(jié)果顯示，服用奧氮平能顯著提高受試者的總睡眠時間、睡眠效率和SWS[3]。(4)對12例躁狂患者服用奧氮平和氟哌啶醇進(jìn)行為期6周的隨機(jī)雙盲對照試驗的結(jié)果顯示，奧氮平組患者的睡眠時間顯著增加，氟哌啶醇組患者未見明顯改善[4]。(5)對26例精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗的結(jié)果顯示，奧氮平能使SWS增加，同時改善患者的描述性記憶[5]。(6)選擇男性、女性各10例健康受試者，比較奧氮平對不同性別人群睡眠的影響。結(jié)果顯示，奧氮平可使女性的深睡眠時間更長[6]。(7)對30例精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照研究，比較奧氮平和氯氮平對睡眠的影響。結(jié)果顯示，氯氮平和奧氮平均能延長睡眠總時長[7-8]。(8)對25例抑郁癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗的結(jié)果顯示，奧氮平組患者的SWS潛伏期較安慰劑組短，睡眠質(zhì)量也提高[9]。

2.2.4 奧氮平用于治療睡眠障礙的文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險：9篇文獻(xiàn)均為RCT，部分為安慰劑對照[1-2,6,9]、藥物頭對頭研究[4-5,7-8]，也存在藥物及安慰劑雙重對照研究[3]，均提及隨機(jī)雙盲，明顯不足的地方是所有研究納入的樣本數(shù)較少，一定程度上降低了證據(jù)等級。但根據(jù)《超說明用藥專家共識》的判斷標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)的等級為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級3級。由于9篇文獻(xiàn)中受試者全部使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，受試者、研究人員和評價人員在試驗和評價中所受影響較小，故在偏倚風(fēng)險判定時認(rèn)為其偏倚性為低，見圖1—2。

表2 奧氮平用于治療睡眠障礙的9篇文獻(xiàn)總結(jié)

圖1 奧氮平用于睡眠障礙相關(guān)研究偏倚風(fēng)險圖Fig 1 Bias and risk chart of olanzapine in treatment of sleep disorder

圖2 奧氮平用于睡眠障礙9篇研究偏倚風(fēng)險總結(jié)Fig 2 Summary bias and risk chart of 9 studies of olanzapine in treatment of sleep disorder

3 討論

《超說明書用藥專家共識》(2015年)[10]指出，超說明書用藥在臨床廣泛存在，如何合理地超說明書用藥受到許多醫(yī)學(xué)、藥學(xué)學(xué)者的廣泛關(guān)注。本調(diào)查主要針對精神?？漆t(yī)院超說明書用藥問題，結(jié)合醫(yī)院自身及其他醫(yī)院的處方分布情況[11]，有針對性地對門急診奧氮平片用于治療睡眠障礙處方進(jìn)行一般情況及聯(lián)合用藥情況調(diào)查，并針對調(diào)查結(jié)果進(jìn)行評估。

奧氮平的說明書適應(yīng)證為精神分裂癥、中重度躁狂發(fā)作，以上患者常伴有睡眠障礙，睡眠的改善也是療效指標(biāo)之一；在臨床使用過程中，奧氮平常見嗜睡等不良反應(yīng)，故臨床醫(yī)師嘗試用奧氮平改善精神疾病患者的睡眠情況，療效得到肯定。對于該類超說明書用藥，從合法合理的角度出發(fā)，為了患者的用藥安全，應(yīng)該在更大范圍內(nèi)收集證據(jù)從而提高醫(yī)師用藥合理性；從藥理學(xué)角度分析奧氮平的作用機(jī)制，其為5-HT-多巴胺拮抗劑，在拮抗5-HT2A/C受體后會引起SWS的增加，且SWS的增加與藥物劑量直接相關(guān)；奧氮平還能拮抗M1型膽堿受體、H1受體和α1受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，故奧氮平改善睡眠的作用有其藥理學(xué)基礎(chǔ)。

循證醫(yī)學(xué)要求遵循充分的科學(xué)依據(jù)來確定臨床疾病的診療方法，目前被認(rèn)為是臨床實踐和決策不可替代的可靠方法，通過循證醫(yī)學(xué)的手段制訂超說明書用藥的循證評估流程，方法可行。在藥物治療中，公認(rèn)的工具是權(quán)威著作、指南；在循證評價中，公認(rèn)質(zhì)量最高的為Cochrane系統(tǒng)評價結(jié)果，通過Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對臨床試驗偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，而后進(jìn)行發(fā)展和評價分級工作質(zhì)量評級，采用高級證據(jù)，在保證循證評價結(jié)果可靠的同時，盡量簡化繁瑣的循證證據(jù)評價工作，對于在臨床工作的醫(yī)師和臨床藥師而言，方法可行[12-15]。循證醫(yī)學(xué)的方法可以幫助考察奧氮平在睡眠障礙中的有效性和安全性。本研究中，9篇文獻(xiàn)從藥物使用劑量的角度出發(fā)，大部分試驗均提及奧氮平的使用劑量為5或10 mg。根據(jù)目前的證據(jù)，建議控制奧氮平片的使用劑量；在沒有指南推薦奧氮平片用于睡眠問題，但臨床必須應(yīng)用且患者無明顯用藥禁忌證時，在保證使用安全性為前提下，可將奧氮平片用于治療睡眠障礙，但超說明書使用應(yīng)符合3級證據(jù)，即證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級。

綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥評估可以嘗試先進(jìn)行臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)常見超說明書用法，通過查閱Cochrane數(shù)據(jù)庫得到質(zhì)量較高的臨床研究,再結(jié)合合理流程評估超說明書的使用。通過上述用藥評估，可培養(yǎng)藥師的科學(xué)思維，提高臨床用藥的合理性，為臨床超說明書用藥提供參考。

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