田甜，崔靜，胡桂明，趙治國，曹智博，李浩

（1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 病理科，河南 鄭州 450000；3.河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中將鋸齒狀病變劃分為：增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）[1]。目前認(rèn)為結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)生發(fā)展途徑包括：腺瘤-腺癌途徑，Lynch syndrom突變途徑，HP-鋸齒狀腺瘤（serrated adenoma，SA）-鋸齒狀腫瘤通路癌途徑，后者是一種新型的CRC的發(fā)生途徑，通過該途徑發(fā)生的CRC約占30.0%～35.0%[2-3]。SSA/P呈平坦無蒂型，表面覆蓋黃色黏液，清除黏液后，與周圍黏膜色澤相同或紅色，部分SSA/P內(nèi)鏡特征與HP相似，結(jié)腸鏡檢查時容易遺漏或混淆，切除不完整或隨訪不及時，可進(jìn)展為鋸齒狀癌。加強(qiáng)對SSA/P鏡下形態(tài)特征的認(rèn)識，可以提高病變的早期檢出率，便于治療策略的制定和預(yù)后判斷[4]。本研究擬從白光內(nèi)鏡（white light endoscopy，WLE）和窄帶成像（narrow band imaging，NBI）模式下對SSA/P和HP形態(tài)特征進(jìn)行觀察，探討NBI下SSA/P與HP的鑒別預(yù)測的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月-2017年3月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)鏡室檢出的具有完整臨床和病理資料且診斷為SSA/P的病例，所有息肉經(jīng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）或手術(shù)切除。排除臨床或病理資料不完整、腸道準(zhǔn)備不佳、圖像不清晰及不能顯示病變?nèi)驳牟±懦喜冃越Y(jié)腸炎、遺傳性息肉綜合征、鋸齒狀息肉病、混合型息肉病的病例。按上述標(biāo)準(zhǔn)納入SSA/P 50枚，隨機(jī)性按大小以1∶1比例匹配同期診斷為HP 50枚。50枚SSA/P來自41例患者（男23例，女18例，比例1.3∶1），平均年齡（58.4±8.3）歲，50枚HP來自43例患者（男26例，女17例，比例1.5∶1），平均年齡（55.5±7.5）歲，兩組男女比例和平均年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SSA/P位于右半結(jié)腸者多于HP（16枚 vs 14枚，P＞0.05），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SSA/P位于右半結(jié)腸者16枚，位于左半結(jié)腸及直腸者34枚，位于左半結(jié)腸及直腸的枚數(shù)多于右半結(jié)腸（以結(jié)腸脾曲為界將結(jié)腸分為右半結(jié)腸與左半結(jié)腸及直腸）。

1.2 器械與方法

1.2.1 腸道準(zhǔn)備 分次口服舒泰清（成分為復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散），西甲基硅油祛泡。

1.2.2 器械 使用Olympus公司的CLV-260SL、CLV-290SL主機(jī)，CF-H260AI、CF-H260AZI、CFH290I結(jié)腸鏡完成檢查，使用NBI模式對病變進(jìn)行觀察并保存圖像，標(biāo)準(zhǔn)單人操作。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①SSA/P診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及相關(guān)文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：鋸齒狀擴(kuò)張腺腔、隱窩分布不規(guī)則、隱窩底部擴(kuò)張、隱窩底部鋸齒狀結(jié)構(gòu)、隱窩分支、隱窩底水平擴(kuò)展、內(nèi)翻生長、隱窩成熟不良、細(xì)胞無異型性且細(xì)胞增殖帶異常。3個隱窩或連續(xù)2個隱窩具有至少2條特征性改變，病理診斷由1名病理醫(yī)師完成；②結(jié)直腸腫瘤發(fā)育形態(tài)學(xué)分型根據(jù)2002年巴黎分型[7]：有蒂型：Ⅰp型；無蒂型：Ⅰs型；表淺隆起型：Ⅱa型；表淺平坦型：Ⅱb型；表淺凹陷型：Ⅱc型；側(cè)邊隆起型：LST型；③息肉腺管開口分型結(jié)合工藤分型[8]和KIMURA等[9]相關(guān)研究。

1.3 觀察指標(biāo)

參考SSA/P內(nèi)鏡特征相關(guān)文獻(xiàn)[10]，在WLE和NBI下對SSA/P和HP以下特征進(jìn)行分析：部位、表面黏液、形態(tài)學(xué)分型、外形、邊界、紅色黏液帽、隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影、積云樣表面、表面微血管網(wǎng)、腺管開口類型。所有內(nèi)鏡圖片均由2名有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師（具有較熟練地黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)及黏膜下微血管辨識能力）協(xié)商評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。內(nèi)鏡下形態(tài)特征對SSA/P與HP的鑒別預(yù)測的價值采用靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性及優(yōu)勢比（odds ratio，O）描述。

2 結(jié)果

2.1 WLE下形態(tài)特征

SSA/P表面富于黏液者37枚，HP表面富于黏液者11枚，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SSA/P中內(nèi)鏡下呈Ⅰs型11枚，Ⅱa型21枚，Ⅱb型16枚，LST型2枚，HP中內(nèi)鏡下呈Ⅰs型17枚，Ⅱa型25枚，Ⅱb型8枚，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 NBI模式下形態(tài)特征

SSA/P中表面有微血管網(wǎng)者多于HP（16枚 vs 7枚），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1；SSA/P中隱窩內(nèi)有黑點(diǎn)影者多于HP（40枚 vs 11枚），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1～5；SSA/P中具有紅色黏液帽者多于HP（32枚 vs 8枚），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1、4和6；SSA/P中邊界不清者多于HP（27枚 vs 12枚），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5和6；SSA/P中形態(tài)不規(guī)則者多于HP（26枚vs 11 枚）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5和6；SSA/P中呈積云樣表面者多于HP（26枚 vs 3枚），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖6和7；SSA/P中腺管開口呈Ⅰ型者0枚，Ⅱ型15枚，Ⅱ-O型35枚，見圖1～4，HP中腺管開口呈Ⅰ型者9枚，Ⅱ型39枚，見圖8，Ⅱ-O型2枚，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2和3。

表1 SSA/P和HP在WLE下形態(tài)特征比較 枚（%）Table 1 Comparison of morphological features between SSA/P and HP under white light endoscopy n（%）

圖1 乙狀結(jié)腸SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.1 Endoscopic morphological features of SSA/P located in the sigmoid colon

圖2 乙狀結(jié)腸形態(tài)規(guī)則的SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.2 Endoscopic morphological features of SSA/P with regular morphology located in the sigmoid colon

圖3 直腸SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.3 Endoscopic morphological features of SSA /P located in the rectum

圖4 橫結(jié)腸SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.4 Endoscopic morphological features of SSA /P located in transverse colon

圖5 橫結(jié)腸形態(tài)不規(guī)則的SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.5 Endoscopic morphological features of SSA/P with irregular shape located in transverse colon

圖6 乙狀結(jié)腸形態(tài)不規(guī)則的SSA/P的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig.6 Endoscopic morphological features of SSA/P with irregular shape located in the sigmoid colon

圖7 白光內(nèi)鏡下SSA/P的形態(tài)特征Fig 7 Endoscopic morphological features of SSA /P under white light endoscope

圖8 增生性息肉的內(nèi)鏡下形態(tài)特征Fig 8 Endoscopic morphological features of hyperplastic polyp

2.3 內(nèi)鏡下形態(tài)特征對SSA/P病理診斷的預(yù)測作用

2.4 聯(lián)合3個內(nèi)鏡下形態(tài)特征對SSA/P進(jìn)行診斷預(yù)測

聯(lián)合隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影和Ⅱ-O型腺管開口與其余形態(tài)特征對SSA/P進(jìn)行診斷預(yù)測：隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影+Ⅱ-O型開口+表面紅色黏液帽的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為96.0%、66.7%和84.7%；隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影+Ⅱ-O型開口+積云樣表面的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為88.9%、70.4%和81.9%；聯(lián)合試驗(yàn)明顯提高了邊界模糊與形態(tài)不規(guī)則在診斷預(yù)測中的靈敏度，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為91.1%、59.3%、79.2%和88.9%、62.7%、79.2%。聯(lián)合試驗(yàn)可提高診斷預(yù)測SSA/P的靈敏度和準(zhǔn)確性，可使漏診率降低。見表5。

表2 SSA/P和HP在NBI下形態(tài)特征的比較 枚（%）Table 2 Comparison of morphological features between SSA/P and HP under narrow band imaging n（%）

表3 SSA/P和HP的腺管開口類型比較 枚（%）Table 3 Comparison of the pit pattern between SSA/P and HP n（%）

表4 內(nèi)鏡下形態(tài)特征對SSA/P病理診斷的預(yù)測作用Table 4 Predicted effect of endoscopic morphological features in SSA/P pathological diagnosis

表5 隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影和Ⅱ-O型腺管開口聯(lián)合其他形態(tài)特征對SSA/P的診斷預(yù)測 %Table 5 Predicted diagnosis of SSA/P combining the black dots inside the crypts，Type Ⅱ-O pit pattern and others morphological features %

3 討論

SSA/P常伴有BRFA基因的突變和CpG島甲基化，是散發(fā)性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）癌及CpG島甲基化的微衛(wèi)星穩(wěn)定性癌的前驅(qū)病變，與右半結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)[11-12]。隨著放大內(nèi)鏡及NBI技術(shù)的發(fā)展，研究開始關(guān)注SSA/P的內(nèi)鏡下特征。鋸齒狀病變中HP約占70.0%～90.0%，SSA/P約占15.0%～25.0%，TSA約占1.0%～2.0%。TSA少見、多有蒂、色紅、分葉狀、體積較SSA/P和HP大，易于鑒別，然而SSA/P與HP的內(nèi)鏡下鑒別特征仍然不明確。

本研究對SSA/P和HP的內(nèi)鏡下形態(tài)特征進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)：SSA/P位于左半結(jié)腸和直腸的枚數(shù)多于右半結(jié)腸，與國外KAWASAKI等[13]的研究SSA/P多見于右半結(jié)腸的結(jié)果不一致，與國內(nèi)張婉雯等[14]的報道一致。分析其原因，可能與以下因素有關(guān)：本研究樣本量較少、國內(nèi)內(nèi)鏡醫(yī)生對右半結(jié)腸無蒂息肉的認(rèn)識不足、檢查時結(jié)腸鏡在右半結(jié)腸退出過快、腸道準(zhǔn)備不佳、擴(kuò)張不充分及國內(nèi)病理醫(yī)生對SSA/P的診斷不足等因素相關(guān)。在WLE和NBI模式下SSA/P相比HP具有以下特點(diǎn)：表面光滑柔軟、富于黏液、邊界模糊、形態(tài)不規(guī)則、具有紅色黏液帽、隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影、積云樣表面、Ⅱ-O型腺管開口、偶見擴(kuò)張微靜脈。在SSA/P診斷的預(yù)測中：隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影（OR^：14.2；95%CI：5.8～34.7）的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別是：80.0%、78.0%和79.0%，靈敏度相對較高，與HAZEWINKEL等[10]用高清白光內(nèi)鏡及NBI的研究結(jié)果58.0%、71.0%、65.0%相比，靈敏度、準(zhǔn)確性均提高，特異度相似；Ⅱ-O型腺管開口（OR^：56.0；95%CI：17.7～177.6）的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性分別是70.0%、96.0%、94.6%、76.2%和83.0%，特異度較高，與KIMURA等[9]的結(jié)果類似，與KAWASAKI等[13]用放大色素內(nèi)鏡研究的結(jié)果69.0%、87.5%、76.3%、82.9%和80.7%相比，特異度提高，但靈敏度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性均類似。KIMURA等[9]認(rèn)為NBI下SSA/P隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影是擴(kuò)張的隱窩，是腺管擴(kuò)張的一種光學(xué)表現(xiàn)。本研究結(jié)合鋸齒狀息肉的組織學(xué)特征[5-6]發(fā)現(xiàn)隱窩內(nèi)黑點(diǎn)包括但不等同于Ⅱ-O型腺管開口。Ⅱ-O型腺管開口在NBI下表現(xiàn)為大的黑點(diǎn)，Ⅱ-O型腺管開口在組織學(xué)上與SSA鋸齒狀畸形擴(kuò)張的隱窩腺腔和黏液分泌增多直接相關(guān)，由于部分SSA/P隱窩的畸形擴(kuò)張位于基底部，表層擴(kuò)張不明顯，Ⅱ-O型腺管開口在SSA/P的鑒別預(yù)測中有較高特異度為96.0%，而靈敏度不高僅70.0%；在HP中，微小泡型增生性息肉（microvesicular hyperplastic polyps，MVHP）組織學(xué)上表現(xiàn)為隱窩的上1/3鋸齒狀擴(kuò)張，基底部狹窄，在NBI下可觀察到息肉表面小而淡的黑點(diǎn)。因此，在研究中發(fā)現(xiàn)隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影在鑒別預(yù)測中靈敏度較高為80.0%，但特異度較低；研究發(fā)現(xiàn)邊界模糊與形態(tài)不規(guī)則在鑒別預(yù)測中靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別是54.0%、76.0%、65.0%和52.0%、78.0%、65.0%，與HAZEWINKEL等[10]的研究結(jié)果78.0%、69.0%、74.0%和73.0%、65.0%、73.0%相比，靈敏度、準(zhǔn)確性均較低，特異度類似。分析其原因：研究發(fā)現(xiàn)有一類SSA/P息肉，直徑≤5 mm，表面光滑，富于黏液，隱窩內(nèi)有黑點(diǎn)影，腺管開口呈Ⅱ-O型，但邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，在SSA/P中約占38.0%，普通結(jié)腸鏡下與HP鑒別困難，需借助放大內(nèi)鏡、黏膜染色技術(shù)、NBI模式甚至組織病理學(xué)進(jìn)行鑒別。JARAMILLO等[15]在研究中也提到此類SSA/P，在結(jié)腸鏡檢查時極易遺漏或誤診。

研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合隱窩內(nèi)黑點(diǎn)影和Ⅱ-O型腺管開口與其余內(nèi)鏡特征對SSA/P進(jìn)行診斷預(yù)測，各組診斷預(yù)測的靈敏度明顯提高，準(zhǔn)確性也提高，推薦在結(jié)腸鏡檢查時可聯(lián)合兩者與其余形態(tài)特征對SSA/P和HP進(jìn)行診斷鑒別，以達(dá)到內(nèi)鏡下篩檢診斷SSA/P的目的。

研究證實(shí)NBI模式下SSA/P相比HP具有獨(dú)特形態(tài)特征。在NBI下對SSA/P與HP表面特征進(jìn)行觀察，雖然可達(dá)到鑒別兩者的目的，仍然需要前瞻性試驗(yàn)與實(shí)時結(jié)腸鏡檢查來驗(yàn)證這些形態(tài)特征對SSA/P的預(yù)測作用，來衡量這些形態(tài)特征在臨床診斷中的價值。

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