陳 遙，宋振舉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科，上海 200032

ARDS是一種以頑固性低氧血癥為特征的彌漫性急性肺泡損傷。研究表明重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)患者中ARDS發(fā)病率達(dá)10.4%，死亡率約40%[1]?；蜃儺愂侵赣捎谕蛔兊仍?qū)е乱粋€(gè)基因位點(diǎn)存在不同的基因型，其可影響疾病在攜帶特定基因型的群體中的特征。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)是基因變異的常見(jiàn)類型，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因的SNPs與ARDS的易感性與預(yù)后相關(guān)。本文從過(guò)度炎癥反應(yīng)、凝血/抗凝系統(tǒng)異常以及毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷的角度對(duì)相關(guān)研究做一綜述。

1 參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

基于一系列刺激因素而導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是ARDS產(chǎn)生的基礎(chǔ)[2]。SNP可能通過(guò)改變基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)其相應(yīng)產(chǎn)物對(duì)炎癥反應(yīng)的促進(jìn)或抑制作用，繼而對(duì)ARDS的易感性及預(yù)后產(chǎn)生影響。

1.1 調(diào)節(jié)促炎基因表達(dá)

1.1.1 促炎白細(xì)胞介素(interleukin, IL)相關(guān)基因 白細(xì)胞介素在炎癥活動(dòng)、免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程中起到重要作用。其中IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15等具有促炎作用。IL-6 rs2069832的A等位基因被發(fā)現(xiàn)與ARDS易感性增高有關(guān)。rs2069832與rs1800795高度連鎖，rs1800795被認(rèn)為影響了ARDS的預(yù)后及易感性，但與血漿IL-6濃度無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。位于IL-8啟動(dòng)子區(qū)的rs4073多態(tài)性在隱性模型中顯著減少了ARDS患者的生存天數(shù)，增加了呼吸機(jī)使用天數(shù)。ARDS患者血漿IL-8水平的提高被認(rèn)為是rs4073調(diào)節(jié)IL-8轉(zhuǎn)錄活性的結(jié)果。而高IL-8水平可導(dǎo)致ARDS的不良預(yù)后[3]。

1.1.2 煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT)基因 NAMPT又稱為前B細(xì)胞集落刺激因子1基因(PBEF1)，其編碼的蛋白質(zhì)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)生物合成途徑的關(guān)鍵限速酶，也是細(xì)胞因子，可能對(duì)IL-6、IL-8表達(dá)具有促進(jìn)作用[4]。NAMPT rs59744560(-1001G)增加了ARDS的易感性，rs61330082(-1543T)則降低了易感性，并與患者的28 d死亡率相關(guān)[3]。其中，-1543T通過(guò)降低NAMPT表達(dá)，繼而減輕其導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。-1001G不調(diào)節(jié)NAMPT表達(dá)，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[5]。

1.1.3 多環(huán)芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AhR)及細(xì)胞色素P450 1A1(cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1, CYP1A1)基因 AhR是一種配體激活的螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞色素P450在內(nèi)的外源性代謝酶的生物學(xué)功能有調(diào)節(jié)作用。AhR rs2066853 GA及AA基因型的頻率在ARDS患者中顯著提高。CYP1A1編碼一組細(xì)胞色素P450酶的超家族。細(xì)胞色素P450蛋白是一種單加氧酶，對(duì)藥物代謝，膽固醇、類固醇以及其他脂類的合成等一系列反應(yīng)有催化作用。關(guān)聯(lián)分析顯示CYP1A1 rs2606345的TG、GG基因型攜帶者發(fā)生ARDS的可能性較小。同時(shí)，CYP1A1 rs2606345G/rs1048943A/rs4646903T單倍型表現(xiàn)出對(duì)ARDS存在保護(hù)作用。CYP1A1的功能受到AhR的調(diào)節(jié)。AhR-CYP1A1信號(hào)通路對(duì)于肺部炎癥反應(yīng)存在放大作用，相關(guān)SNPs可能參與調(diào)節(jié)該通路的信號(hào)強(qiáng)度而影響了ARDS的易感性[6]。

1.1.4 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因 TNF-α是與ARDS密切相關(guān)的促炎細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、脂肪代謝以及凝血等生理過(guò)程?？筎NF-α治療被認(rèn)為有利于ARDS的病情及預(yù)后[7]。TNF -308 GA基因型以及A等位基因?qū)τ趦和疉RDS的結(jié)局存在有利影響。而兒童中TNF -863 CA基因型以及A等位基因攜帶者的ARDS易感性提高。當(dāng)其與淋巴毒素α(lymphotoxin-alpha, LTA)基因結(jié)合分析時(shí)，LTA+252A/TNF -863A/TNF -308G單倍型使兒童ARDS易感性降低。+252G/-863C/-308A對(duì)疾病結(jié)局存在有利作用[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，-308A等位基因具有較高轉(zhuǎn)錄活性[9]，而-863A等位基因與TNF-α轉(zhuǎn)錄活性降低有關(guān)[10]。因此，相關(guān)基因多態(tài)性與ARDS的關(guān)系是否有年齡相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

1.1.5 Toll-IL-1受體域接頭蛋白(TIR domain containing adaptor protein, TIRAP)基因 Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)在固有免疫系統(tǒng)中有識(shí)別微生物病原的作用，每一類TLR均有一個(gè)負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)換的Toll-IL-1受體域。TIRAP是一個(gè)參與TLR4信號(hào)通路的TIR調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)激活NF-κB、MAPK1、MAPK3及JNK等途徑，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌及炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)TIRAP rs595209A等位基因及rs8177375G等位基因的頻率在膿毒癥誘發(fā)ARDS患者中提高。同時(shí)，AG單倍型(rs595209A、rs8177375G)增加了膿毒癥誘發(fā)ARDS的易感性，CA單倍型(rs595209C、rs8177375A)則相反。研究認(rèn)為rs595209及rs8177375作為標(biāo)簽SNP，對(duì)ARDS易感性的影響可能是對(duì)TIRAP其他SNP作用的體現(xiàn)，其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用值得進(jìn)一步探究[11]。

1.2 調(diào)節(jié)抗炎基因表達(dá)

1.2.1 抗炎IL相關(guān)基因 抗炎IL包括IL-4、IL-10、IL-13等。IL-4 -589 T等位基因與IL-1 -431A等位基因在ARDS患者中頻率明顯降低。相關(guān)等位基因?qū)е翴L-4及IL-13水平增高，因而抑制了炎癥作用[12]。IL-10 -1082G>A多態(tài)性位于IL-10啟動(dòng)子區(qū)域。IL-10 -1082GG基因型為52歲以下人群ARDS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而對(duì)于52歲以上人群，則是保護(hù)因素。這可能由于不同年齡人群對(duì)炎癥的反應(yīng)不同。-1082GG基因型還降低ARDS患者入ICU時(shí)的APACHE-Ⅲ評(píng)分、器官衰竭評(píng)分以及60 d死亡率[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，在多聚ADP核糖合成酶-1型[poly (ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1]的調(diào)節(jié)下，IL-10 -1082A等位基因使轉(zhuǎn)錄活性降低明顯，而G等位基因則有著較高轉(zhuǎn)錄活性[14]。

1.2.2 脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)基因 FAAH有水解神經(jīng)調(diào)節(jié)復(fù)合物花生四烯酸乙酰胺和油酰胺等脂肪酸酰胺的作用。rs324420SNP位于FAAH第3外顯子，導(dǎo)致385C/A的錯(cuò)意突變，與肺外因素導(dǎo)致的ARDS的易感性增高相關(guān)。高密度脂蛋白被認(rèn)為對(duì)炎癥具有保護(hù)作用。rs324420通過(guò)改變FAAH的脂代謝功能，導(dǎo)致高密度脂蛋白水平降低，因而促進(jìn)了炎癥反應(yīng)[15]。

1.2.3 脂聯(lián)素(adiponectin,C1Q and collagen domain containing, ADIPOQ)基因 ADIPOQ只在脂肪組織中表達(dá)。其編碼的脂聯(lián)素循環(huán)于血漿中參與代謝及內(nèi)分泌過(guò)程，是一種抗炎脂肪因子。然而相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平與重癥患者的生存改善相關(guān)。這可能因?yàn)橹?lián)素在ARDS不同階段存在不同效應(yīng)。因此，高脂聯(lián)素水平可能導(dǎo)致ARDS的不良預(yù)后。ADIPOR rs2082940 CC基因型的血漿脂聯(lián)素水平較低[17]。而TT基因型則在未調(diào)整模型中增加ARDS患者的60 d死亡率[18]，這可能與rs2082940突變型等位基因T導(dǎo)致高脂聯(lián)素水平相關(guān)。脂聯(lián)素與AdipoR1(ADIPOR1編碼)與AdipoR2(ADIPOR2編碼)受體結(jié)合。這些受體對(duì)脂聯(lián)素的生物學(xué)作用有著調(diào)節(jié)作用。其中，ADIPOR2 rs1029629C等位基因在未調(diào)整的模型中與ARDS的進(jìn)展有關(guān)，rs16928751A等位基因在未調(diào)整及多變量模型中與ARDS的進(jìn)展有關(guān)[18]。

1.2.4 肽酶抑制劑3(peptidase inhibitor 3, PI3)基因 PI3是一種抗菌肽。PI3 rs2664581多態(tài)性C等位基因與ARDS的易感性增高相關(guān)，該關(guān)聯(lián)在膿毒癥患者中尤其明顯。同時(shí)，C等位基因表現(xiàn)出在ARDS發(fā)病時(shí)較高的PI3水平。人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(human neutrophil elastase, HNE)被認(rèn)為在ARDS病程中破壞內(nèi)皮血管屏障的完整性，同時(shí)協(xié)助中性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移。PI3通過(guò)抑制HNE活動(dòng)而減弱炎癥反應(yīng)。研究認(rèn)為C等位基因?qū)е碌陌被嶂脫Q產(chǎn)生大量缺陷型PI3，因而對(duì)于ARDS易感性無(wú)降低作用[19-20]。

1.2.5 Duffy抗原趨化因子受體(duffy blood group, chemokine receptor, DARC)基因 DARC是紅細(xì)胞膜上的血型抗原，其在非洲裔人種多因基因突變而不表達(dá)。DRAC rs2814778多態(tài)性CC基因型(不表達(dá)DARC)與CT或TT基因型在非裔美國(guó)人中相比，60 d死亡率出現(xiàn)17%的絕對(duì)危險(xiǎn)度增加，脫離呼吸機(jī)天數(shù)以及無(wú)器官衰竭天數(shù)的中位數(shù)分別降低8 d和4.5 d。DARC被認(rèn)為可以與促炎趨化因子結(jié)合而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用，DARC表達(dá)缺失導(dǎo)致循環(huán)促炎因子IL-8水平升高，對(duì)ARDS產(chǎn)生不利影響[21]。

1.2.6 酪氨酸激酶(tyrosine kinase, FER)基因 酪氨酸激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏著，并通過(guò)生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)從細(xì)胞表面至細(xì)胞骨架的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究[22]發(fā)現(xiàn)FER有抑制中性粒細(xì)胞趨化的作用。FER rs4957796 TT基因型相對(duì)于C等位基因攜帶者，因肺炎所致ARDS的90 d死亡率增加。rs4957796 T等位基因可能降低FER表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)，從而影響肺炎所致ARDS的結(jié)局[23]。

1.2.7 核因子-κB1(nuclear factor kappa B subunit 1, NF-κB1)基因 NF-κB是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在ARDS的病程中被損傷因素激活后，促使肺泡巨噬細(xì)胞分泌一系列促炎細(xì)胞因子[24]。然而，NF-κB1編碼相對(duì)分子質(zhì)量105 000的蛋白質(zhì)，同時(shí)通過(guò)共翻譯過(guò)程產(chǎn)生一個(gè)具有抑制轉(zhuǎn)錄活性作用的相對(duì)分子質(zhì)量50 000的蛋白(p50)。NF-κB1啟動(dòng)子區(qū)的 rs28362491四堿基對(duì)插入(ins)/缺失(del)多態(tài)性的del等位基因被認(rèn)為降低啟動(dòng)子活性[25]。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，與其他基因型相比，del/del基因型的ARDS患者在ICU住院期間的器官衰竭可能性大，60 d死亡率提高。65歲以下攜帶del/del基因型的ICU患者發(fā)展為ARDS的風(fēng)險(xiǎn)提高。del/del基因型患者的p50合成低下，導(dǎo)致NF-κB復(fù)合體的抑制性同源二聚體降低，惡化ARDS患者的炎癥狀態(tài)[26]。

1.2.8 集落刺激因子2(colony stimulating factor 2, CSF2)基因 CSF2對(duì)于粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的合成、分化及功能有控制作用。CSF2通路被認(rèn)為影響上皮細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及功能。CSF2缺乏會(huì)導(dǎo)致肺泡上皮屏障功能損害[27]。CSF2 rs743564 在隱性模型中顯示出與ARDS死亡率有關(guān)聯(lián)[28]，然而相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 參與調(diào)節(jié)微血管功能

在ARDS的發(fā)病過(guò)程中，肺毛細(xì)血管通透性增加，繼而導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮及肺泡上皮損傷。SNP改變了調(diào)節(jié)微血管生成及功能的相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)ARDS的病理生理過(guò)程產(chǎn)生了影響。

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)基因 VEGF是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，有促進(jìn)血管再生的作用。較高水平的VEGF可能通過(guò)促進(jìn)血管生成及保護(hù)肺泡上皮對(duì)ARDS患者的肺損傷修復(fù)起到一定作用。研究提示攜帶VEGF +936TT基因型是罹患ARDS的危險(xiǎn)因素[29]，提高了ARDS的死亡率[29-30]。+936 T等位基因患者的上皮細(xì)胞襯液(epithelial lining fluid, ELF)內(nèi)VEGF水平降低[31]與血漿VEGF水平降低有關(guān)[29]。

2.2 1-磷酸鞘氨醇受體3(sphingosine-1-phosphate receptor 3, S1PR3)基因 1-磷酸鞘氨醇受體蛋白參與如肺微血管通透性及宿主免疫反應(yīng)等ARDS的病理生理過(guò)程。高SIPR3轉(zhuǎn)錄活性會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮屏障的破壞。SIPR3啟動(dòng)子區(qū)的-1899G等位基因和-1785C等位基因降低了歐洲人種中與膿毒癥相關(guān)ARDS的風(fēng)險(xiǎn)，亦降低了SIPR3的血漿濃度。尾側(cè)同源盒轉(zhuǎn)錄因子1(caudal type homeobox transcription factor 1, Cdx1)及早期B細(xì)胞因子1(early B-cell factor 1, Ebf1)與SIPR3的結(jié)合增強(qiáng)提高了其轉(zhuǎn)錄活性，因而增加了ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。研究推測(cè)-1899G等位基因與-1785C分別阻斷了Cdx1及Ebf1因子與啟動(dòng)子的結(jié)合[32]。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因 ACE基因編碼的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶在腎素-血管緊張素(renin-angiotensin system, RAS)系統(tǒng)中催化血管緊張素Ⅰ向有活性的血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化。血管緊張素Ⅱ是強(qiáng)效的血管收縮劑。RAS被認(rèn)為通過(guò)提高血管通透性影響ARDS的病理生理過(guò)程[33]。根據(jù)ACE第16內(nèi)含子一段287 bp的Alu重復(fù)序列的缺失與否，ACE分為I(插入型)及D(缺失型)，DD基因型導(dǎo)致較高的mRNA水平及ACE活性[34]。DD基因型是亞洲人種高ARDS死亡率的危險(xiǎn)因素[35]。同時(shí)，DD基因型較ID級(jí)II基因型的ARDS易感性提高，種族亞組分析顯示其在高加索人種中提高了ARDS易感性，年齡亞組分析顯示其在成人中與ARDS易感性提高有關(guān)[36]。此外，血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)是血管緊張素Ⅰ的前體，AGT rs699CC基因型攜帶者被發(fā)現(xiàn)有著更高的肺炎后ARDS易感性，且C等位基因與血漿AGT水平升高相關(guān)[6]。

3 參與調(diào)節(jié)凝血機(jī)制

凝血機(jī)制的過(guò)度激活被認(rèn)為與ARDS的不良預(yù)后相關(guān)。相關(guān)SNP改變了凝血物質(zhì)的產(chǎn)生及其活性，參與了ARDS的疾病過(guò)程。

3.1 內(nèi)皮蛋白C受體(endothelial protein C receptor, EPCR)與血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, THBD)基因 蛋白C是一種抗凝因子，活化的蛋白C可滅活凝血因子Ⅴα與Ⅷα而起到抗凝作用。EPCR增強(qiáng)蛋白C的活化。THBD為與凝血酶結(jié)合的內(nèi)皮特異性1型膜受體。THBD與凝血酶結(jié)合激活蛋白C，繼而減少凝血酶的形成。EPCR rs9574GC及CC基因型提高了ARDS的死亡率。THBD rs1042580 GG基因型及rs3716123 CC基因型與ARDS的高死亡率相關(guān)。研究[37]推測(cè)相關(guān)SNP下調(diào)了EPCR及THBD的功能活性。

3.2 富亮氨酸重復(fù)序列16A(leucine rich repeat containing 16A, LRRC16A)基因 LRRC16A編碼加帽蛋白ARP2/3及肌球蛋白-I連接(CP, Arp2/3, myosin-I linker，CARMIL)，這與以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)的細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)[38]。LRRC16A是一個(gè)血小板數(shù)量性狀位點(diǎn)，而血小板減少被認(rèn)為與ARDS的不良預(yù)后相關(guān)[39]。rs7766874A>G影響ARDS易感性，機(jī)制并非直接影響ARDS易感性，而是可能通過(guò)包括改變血小板數(shù)量介導(dǎo)、以血小板數(shù)量變化為條件、或與血小板數(shù)量的變化交互作用，rs7766874可能與某些調(diào)節(jié)CARMIL功能的SNP存在連鎖不平衡，因而對(duì)巨核細(xì)胞成熟及血小板功能產(chǎn)生影響[40]。rs9358856 G>A與收入ICU后的28 d及60 d的有利生存相關(guān)。攜帶A等位基因的患者在入ICU的28 d內(nèi)血小板降低較輕微，提示良好預(yù)后。研究[41]認(rèn)為rs9358856降低了CARMIL活動(dòng)及其下游的F-肌動(dòng)蛋白極化，因而阻斷了血小板激活，減輕了循環(huán)中血小板數(shù)量的降低。

4 其他ARDS相關(guān)基因

4.1 核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor, erythroid related factor 2, NRF2)基因 NRF2是一個(gè)作用于抗氧化反應(yīng)原件的轉(zhuǎn)錄因子，在氧化應(yīng)激的情況下對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。rs6721961可降低NRF2啟動(dòng)子活性，與創(chuàng)傷導(dǎo)致的ARDS的易感性相關(guān)，單個(gè)T等位基因的比值比為1.93[42]。同時(shí)rs6721961提高了ARDS的28 d死亡率[3]。

4.2 Egl-9家族缺氧誘導(dǎo)因子1(egl-9 family hypoxia inducible factor 1, EGLN1)基因 EGLN1又被稱為脯氨酰羥化酶2(prolyl hydroxylases 2, PHD2)。其對(duì)于缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor, HIF)α中4-羥脯氨酸的翻譯后合成具有催化作用。HIF是哺乳動(dòng)物氧平衡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄復(fù)合體。有研究[43]顯示，EGLN1 rs516651TT基因型與ARDS患者30 d死亡率相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)為CC基因型的3.34倍。其機(jī)制可能為rs516651調(diào)節(jié)了機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性。

4.3 鋅指蛋白335(zinc finger protein 335, ZNF335)基因 ZNF335編碼的蛋白通過(guò)配體依賴的核激素受體促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活，同時(shí)與祖細(xì)胞增殖及自我更新有關(guān)。ZNF335 rs3848719G>A被發(fā)現(xiàn)與ARDS患者的APACHE-Ⅱ分值降低相關(guān)，同時(shí)卻與高加索人種的ARDS患者的60 d死亡率提高相關(guān)[44]。ZNF335影響細(xì)胞分化，同時(shí)影響肺組織的基礎(chǔ)生理機(jī)能以及神經(jīng)信號(hào)，可能因此參與ARDS的發(fā)病[44]。

4.4 XK相關(guān)蛋白3(XK-related protein, XKR3)基因 XKR3是Kell血型系統(tǒng)前體XK的同系物，是一個(gè)假定的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，同時(shí)是Kell血型系統(tǒng)XK/Kell復(fù)合物的一個(gè)部分。XKR3 rs9605146G>A與ARDS的易感性提高相關(guān)[44]。根據(jù)Provean預(yù)測(cè)，rs9605146導(dǎo)致了XKR3一個(gè)從脯氨酸到亮氨酸的有害氨基酸編碼變化。

4.5 芳香基硫酸酯酶D(arylsulfatase D, ARSD)基因 ARSD表達(dá)硫酸酯酶家族的蛋白質(zhì)。硫酸酯酶對(duì)于骨及軟骨基質(zhì)的正確合成至關(guān)重要。研究[44]發(fā)現(xiàn)ARSD rs78142020與ARDS的易感性及60 d死亡率正相關(guān)。在ARDS病程中，包括硫酸酯酶在內(nèi)的肺脂質(zhì)體酶的活性發(fā)生變化。研究推測(cè)rs78142040影響了ARSD差異表達(dá)，繼而影響與ARDS病理過(guò)程相關(guān)的硫酸酯酶活性[44]。

4.6 POP域3(popeye domain containing 3, POPDC3)基因 POPDC3主要在心肌及骨骼肌中表達(dá)，編碼一組POP家族蛋白質(zhì)。POPDC3 rs1190286與低POPDC3 mRNA水平有關(guān)。研究[15]認(rèn)為這可能是其降低肺源性ARDS易感性的一個(gè)機(jī)制。

5 結(jié) 語(yǔ)

基因多態(tài)性是當(dāng)今極有研究?jī)r(jià)值的領(lǐng)域，然而許多SNP位點(diǎn)參與ARDS發(fā)病的作用機(jī)制尚不清楚，值得進(jìn)一步探究。致病因子、共存狀況及環(huán)境暴露等均會(huì)影響對(duì)研究結(jié)果的解釋。本文從炎癥反應(yīng)、微血管功能以及凝血機(jī)制等方面對(duì)相關(guān)基因多態(tài)性做了歸類，這些因素并不是孤立的。基因多態(tài)性之間的相互作用也可能產(chǎn)生不同的表型。基于連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)的相關(guān)理論，一些由具有遺傳緊密關(guān)聯(lián)的SNP所構(gòu)成的單倍型被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study, GWAS)不需要通過(guò)既定所知的病理機(jī)制推測(cè)相關(guān)基因多態(tài)性，而能夠高效在全基因組水平上尋找與疾病相關(guān)SNP位點(diǎn)，對(duì)于尋找新位點(diǎn)及分析各位點(diǎn)的綜合效應(yīng)有很大價(jià)值[45]。今后，大樣本的GWAS及相關(guān)分子機(jī)制的研究有助于生物標(biāo)志物及靶向治療位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。