李世文，邱曉雪，武一平，林杰

輕度認知障礙（mildcognitive impairment，MCI）是近年來神經(jīng)內(nèi)科研究的熱點內(nèi)容。最早由Ronald C.Petersen等[1]于1999年提出，被認為是正常腦老化與癡呆之間的臨床過渡中間階段。MCI有相當一部分將轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），其比例高達2/3，而抑郁則被認為是MCI向AD進展的重要危險因素[2-4]。癡呆的病理生理多不可逆轉(zhuǎn)，一旦發(fā)生則無法挽救。卒中后常伴發(fā)認知功能的改變和抑郁的發(fā)生。MCI和卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的發(fā)生發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，本文就MCI和PSD關(guān)系的研究新進展進行如下綜述。

1 MCI與PSD的定義及診斷標準

1.1 MCI的定義及其診斷標準 MCI是指記憶力或其他認知功能障礙減退，但不影響日常生活能力，且未達到癡呆的診斷標準。最早常用的是由Ronald C.Petersen等[1]提出的標準：①主訴為記憶損害，且有知情者證實；②日常生活能力正常；③總體認知功能無異常；④記憶減退的程度與年齡不相符；⑤未達到臨床癡呆診斷。經(jīng)過多次修訂和完善，該標準目前已經(jīng)得到了廣泛的臨床應(yīng)用。2017年12月，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會在Neurology雜志上發(fā)表了對MCI指南的更新文章[5]，其對MCI流行病學(xué)及治療預(yù)后等進行了一定的更新和完善。

1.2 PSD的定義及其診斷標準 PSD是指卒中后出現(xiàn)不同程度抑郁狀態(tài)且癥狀持續(xù)2周以上，伴隨有情緒低落、思維遲滯及興趣減退等為主要特征的情感障礙綜合征，且常伴隨著認知及軀體障礙。目前關(guān)于PSD的診斷標準尚未統(tǒng)一，美國精神病學(xué)會在《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》一書中將其歸類為“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”。而中國精神障礙分類及診斷標準將其歸入為“腦血管病所致精神障礙”[6]。PSD常依據(jù)的診斷是其核心癥狀：①大部分時間內(nèi)總是感覺到不開心、悶悶不樂，甚至痛苦。②興趣及愉快感減退或喪失，平時所感興趣的也不能向以往一樣從中獲得愉快。③易疲勞或精力減退，每天大部分時間都感到生活枯燥無意義，感到度日如年，經(jīng)常想到活在世上沒意義，甚至生不如死，嚴重者有自殺傾向[6]。

2 MCI與PSD的相關(guān)流行病學(xué)

2.1 MCI的單獨發(fā)病率 衰老常伴隨著認知障礙。Kenneth M.Langa等[7]的調(diào)查結(jié)果顯示，65歲及以上成年人MCI的患病率為10%以上，并且其風(fēng)險隨著年齡增加而增加。相關(guān)研究亦表明，老年人中MCI的患病率為12%～17%，并且在5年內(nèi)向癡呆進展的風(fēng)險可高達70%[8]。不同的診斷標準所獲得MCI在人群中的發(fā)病率有所不同。根據(jù)Lauren P.Wadsworth等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，其差異范圍常常為0.5%～42%。據(jù)最新發(fā)表的MCI指南統(tǒng)計，隨訪2年，65歲以上人群累積的MCI發(fā)病率為14.9%，在80～84歲年齡段，其發(fā)病率可達到25.2%[5]。在國內(nèi)，關(guān)于MCI的研究也是神經(jīng)內(nèi)科眾多領(lǐng)域熱點之一，相關(guān)研究表明，MCI在中國的發(fā)病率保守估計不少于20%，其中農(nóng)村、城市地區(qū)分別占比為25.1%和17.9%[10]，與西方國家相比，比例明顯偏高。

2.2 PSD的單獨發(fā)病率 在我國，卒中發(fā)病率居高不下，并且每年以10%的速度增長[10]。卒中后常發(fā)生抑郁，流行病學(xué)顯示，在不同的研究人群中，其患病率常在20%～65%[11]，其原因可能和使用的診斷標準及隨訪條件有很大關(guān)系。有研究表明，約1/3卒中后患者會發(fā)生抑郁，卒中后嚴重抑郁的總發(fā)生率為31.1%，終生抑郁癥患病率可達10.7%[12]。Luisa Terroni等[13]的研究表明，卒中后前3個月內(nèi)PSD的患病率為22%～31%，發(fā)病率為25%～27%。一項多中心研究結(jié)果表明卒中發(fā)病2周后PSD的發(fā)病率為28.1%[14]。隨著人口老齡化和卒中后死亡率的下降，卒中后的患者更易發(fā)生PSD及認知改變。

2.3 PSD與MCI共同患病率 抑郁和認知障礙均為卒中后常見并發(fā)癥，一項針對馬來西亞社區(qū)居民的研究發(fā)現(xiàn)，PSD人群中發(fā)生認知障礙總體患病率為76%，其中MCI的患病率可達10%，種族及教育水平與認知狀態(tài)顯著相關(guān)[15]。日本學(xué)者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者，其抑郁與MCI的共患病率可達20%[16]。Hege Ihlehansen等[17]的研究結(jié)果同樣表明，卒中后1年，57%的患者會發(fā)生認知障礙，37.5%的患者會發(fā)生MCI。進一步的研究表明，PSD對肢體功能的恢復(fù)、認知功能的恢復(fù)以及社交和人際活動有著不良影響，并且還可以增加患者的死亡率（比非PSD患者高10倍）[11，18]。

3 PSD和MCI的關(guān)系概述

3.1 PSD與MCI發(fā)病的關(guān)系 PSD會加速認知功能的衰退。PSD會影響患者的各項心理及生理狀態(tài)，對社會功能及生活滿意度會產(chǎn)生消極影響，卒中后患者抑郁的存在，其MCI的發(fā)生將明顯加快。研究表明，在卒中后患者中，MCI的發(fā)生率在抑郁癥患者（26.2%）中比情緒正?；颊撸?7.9%）中更加普遍[16]。并且，與認知功能正常者相比，MCI患者更容易發(fā)展為抑郁癥，其比例可高達26.3%[19]。國內(nèi)的劉靜波[20]研究證實，卒中后患者存在不同程度的認知障礙和抑郁癥狀，并且兩者存在交互影響，對于卒中后患者而言，抑郁在其認知方面的損害影響更為明顯。而對PSD患者實行認知護理干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，與干預(yù)前相比，認知護理干預(yù)能夠有效幫助患者改善心理狀態(tài)，改善其抑郁癥狀，從而促進患者的認知功能及神經(jīng)功能早日恢復(fù)[21]。由此可見，PSD與MCI的發(fā)生改變存在一定的關(guān)系。Luisa Terroni等[13]針對卒中后3周的首次卒中患者的抑郁情緒與認知障礙之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，PSD的治療與認知改善相關(guān)，輕度認知障礙是PSD的一種癥狀或后果的一方面，并且PSD的嚴重程度與MCI的發(fā)病存在顯著相關(guān)，與擁有輕度抑郁癥的卒中后患者相比，嚴重抑郁癥狀的患者其更容易罹患MCI，認知功能障礙的風(fēng)險增加3倍。PSD可導(dǎo)致卒中后MCI的發(fā)生發(fā)展，MCI亦可促進PSD的發(fā)生，二者關(guān)系密切。

3.2 PSD與MCI向癡呆進展的關(guān)系 在進展為癡呆方面，伴有MCI的老年抑郁癥患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險比正常人要高，MCI合并抑郁者往往更容易向癡呆進展。以往的大量研究顯示伴有MCI的卒中后抑郁癥患者可增加患AD的風(fēng)險。相關(guān)研究表明[22]，神經(jīng)精神癥狀諸如抑郁及冷漠、記憶缺失等被認為可能為AD臨床最早期癥狀，對PSD患者行靶向治療可能會延緩其向癡呆的轉(zhuǎn)變。PSD與MCI向癡呆進展存在共同的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，Blossom C.M.Stephan等[23]發(fā)現(xiàn)，采用風(fēng)險因素分析的方法，在卒中患者中，特定領(lǐng)域認知評分[包括非記憶（如實踐）和記憶（如學(xué)習(xí)記憶）]可預(yù)測PSD患者向癡呆方向的進展。然而，在MCI合并抑郁癥狀是否增加向癡呆進展的危險性研究中，亦有一些學(xué)者持相反意見。如Susan M.Palmer等[24]的研究顯示，冷漠得分高的MCI患者向AD進展的危險性較對照組高達7倍，而抑郁得分高的MCI患者向AD進展的危險性較對照組無明顯變化。但Raimundo J Mourao等[25]結(jié)合眾多的文獻資料進行的薈萃分析結(jié)果顯示，與無抑郁癥狀的MCI受試者相比，有抑郁癥狀的MCI受試者癡呆的匯集相對風(fēng)險為1.28，95%可信區(qū)間為1.09～1.52（P=0.003），由此得出結(jié)論，抑郁癥狀是MCI患者向癡呆進展的重要危險因素。

4 相關(guān)機制

雖然關(guān)于PSD與MCI的研究進行多年，并且有諸多的研究顯示，在卒中后幸存的患者中，抑郁可以促使MCI向臨床AD的轉(zhuǎn)化，但其具體機制仍不明確。卒中可分為缺血性卒中和出血性卒中，其發(fā)生卒中后的認知改變及情感抑郁發(fā)生與腦血管病變密不可分，PSD患者的抑郁和認知障礙相互影響，嚴重影響患者的康復(fù)和生活質(zhì)量，增加家庭和社會負擔(dān)。通過對PSD大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究表明，血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與情緒和認知障礙以及其他癥狀密切相關(guān)，與正常組相比，PSD組大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶能力顯著下降，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可能參與了卒中發(fā)展為PSD期間的整個病理過程，并參與了向認知障礙方面的轉(zhuǎn)化[26]。另一些研究證實，大腦的一些區(qū)域會通過神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺）的釋放來調(diào)節(jié)人的情緒與認知，5-羥色胺的濃度改變會影響卒中后患者的情緒，導(dǎo)致自信心下降，進而影響患者的認知及記憶[27]。而對PSD患者的腦代謝研究亦證實，發(fā)生卒中后體內(nèi)的去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平會出現(xiàn)一定程度的降低，并且與認知程度存在相關(guān)性[22，27]。卒中損傷的區(qū)域與抑郁及認知的發(fā)生存在相關(guān)性，研究證實，PSD患者的病變部位更多的是發(fā)生在額葉、顳葉、海馬區(qū)及腦白質(zhì)邊緣系統(tǒng)，而這些部位與人們的情感情緒存在相關(guān)[28-29]。卒中能夠損傷額葉-皮質(zhì)下循環(huán)，此處損傷與缺血性卒中的復(fù)發(fā)間隔時間長短存在相關(guān)，Antonio Arauz等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者存在執(zhí)行功能障礙的占14.5%，這與MCI的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)。抑郁對MCI患者的影響更可能是通過改變大腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生效應(yīng)。

5 相關(guān)治療

約1/3的卒中后幸存者會在1年中罹患抑郁癥，常伴發(fā)MCI。但藥物和心理治療的有效性還不確定。常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏等），用于卒中后認知障礙的治療，改善患者的認知功能和日常生活能力（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）[31]，其他還有如美金剛、尼麥角林、尼莫地平等。卒中后認知障礙患者常伴發(fā)抑郁等精神神經(jīng)癥狀，早期及輕微精神行為癥狀應(yīng)首選非藥物治療方式（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。藥物治療存在諸多的弊端，并且有未知的風(fēng)險。康復(fù)訓(xùn)練（如實踐練習(xí)、記憶訓(xùn)練等）可有助于受損神經(jīng)細胞的修復(fù)及皮質(zhì)重建[31]。Susan K Ward等[32]的研究建議，認知行為治療（cognitive behaviour therapy，CBT）是一種相對簡單的、結(jié)構(gòu)化的心理訓(xùn)練治療方法，這對卒中后患有輕度至中度抑郁癥的中老年人具有非常好的療效。另外還有如針灸、音樂治療等，其療效尚需進一步驗證。Prashanthi Vemuri等[33]的研究表明，患者擁有更高的教育水平對其認知的影響是明顯的，對老年人來說，終身保持學(xué)習(xí)并且在晚年繼續(xù)加強學(xué)習(xí)可能會延遲認知功能障礙的發(fā)生。根據(jù)美國最新的MCI指南推薦建議，運動訓(xùn)練會改善認知，每周2次的鍛煉對MCI患者可能有益，應(yīng)該將其作為整體治療的一部分[5]。該指南進一步指出，目前沒有任何高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用藥物治療MCI，并且藥物的副作用對于老年人來說也是相當可怕的，我們更應(yīng)該早期對導(dǎo)致MCI的危險因素進行防治，這是控制MCI的第一步。一旦發(fā)展成為MCI，應(yīng)積極的行可以改善認知功能的相關(guān)訓(xùn)練，及早采取綜合干預(yù)措施，以努力提高今后生活質(zhì)量為最終目標。

6 展望

PSD與MCI的發(fā)生發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，兩者可互為因果，早期不易識別。MCI單獨發(fā)病及伴抑郁發(fā)病率都較高，提早識別MCI患者中抑郁的存在，以及PSD向MCI進展的可能，及時給予干預(yù)，對阻止或延緩其向癡呆進展至關(guān)重要。MCI與PSD的相關(guān)機制仍未具體明確，治療選擇方法眾多，尚需更進一步的研究。

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