代德財(cái)

（海南科技職業(yè)學(xué)院，海南 ?？?571126）

鹽酸普拉克索是德國(guó)的一個(gè)公司研制并且進(jìn)行生產(chǎn)的藥劑，在1997年于美國(guó)上市，2007年在中國(guó)上市，對(duì)于治療帕金森病十分的有效。它與左旋多巴、卡比多巴等這些其他的藥物相比較，它對(duì)多巴胺的神經(jīng)有保護(hù)作用比其他的藥物效果好，它可以單獨(dú)的使用或者與左旋多巴進(jìn)行聯(lián)合使用，可以用于治療早起的帕金森病人。目前在全球的帕金森病人已經(jīng)超過(guò)了500萬(wàn)，帕金森病會(huì)導(dǎo)致人們產(chǎn)生腦血管病和癲癇癥，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害非常大。帕金森病在中老年人群中比較常見(jiàn)，而且這種病的患病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，因此，為了治療這種疾病，醫(yī)學(xué)方面進(jìn)行了很多的研究。鹽酸普拉克索被稱為（S）-2-氨基-4,5,6,7,-四氫-6-丙胺基苯并噻唑二鹽酸鹽一水混合物。鹽酸普拉克索在治療帕金森病的臨床試驗(yàn)中起到了很大的效果，對(duì)治療晚期帕金森病患者的時(shí)候也有很大的作用，這種藥物可以減少帕金森病對(duì)神經(jīng)的的傷害，對(duì)病人的病情起到很大的緩解作用。

1 鹽酸普拉克索藥物進(jìn)行合成的路線

鹽酸普拉克索的合成有很多種方法，并且在很多的合成方法中都與（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）有很大的聯(lián)系，合成鹽酸普拉克索有三種方法。第一種是使用化合物2來(lái)作為原料，在用THF作為溶劑，與丙酸酐發(fā)生一些反應(yīng)這樣就可以得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑，然后在于NaBH4/BF3乙醚進(jìn)行反應(yīng)，最后再得到鹽酸普拉克索堿，這些過(guò)程完成以后再使用氯化氫氣體來(lái)得到化合物1。第二種方法是使用化合物2來(lái)當(dāng)做原料，在DMF的溶液中把它與一些其他的溶液充分的反應(yīng)獲得希弗堿，然后在得到的溶液當(dāng)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉來(lái)還原，最后再使用一種特別的方法進(jìn)而得到鹽酸普拉克索。第三種方法就是使用化合物2來(lái)當(dāng)做原料，在DMF的溶劑中和正丙醛進(jìn)行反應(yīng)來(lái)得到希弗堿，然后在使用硼氫化鈉得到鹽酸普拉克索，等著這些操作完成之后在乙醚溶液中可以得到化合物1。這些方法可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，具體的操作是：使用（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）來(lái)作為原料，對(duì)引起反應(yīng)的溶劑做出一些改變，使用甲醇來(lái)替換DMF，這樣一來(lái)甲醇與正丙醛反應(yīng)就會(huì)得到亞胺，然后在通過(guò)NaBH4的還原作用對(duì)其進(jìn)行還原，最后再丙酮中加入濃鹽酸就可以得到鹽酸普拉克索。這種方法需要在高溫的環(huán)境下進(jìn)行，雖然這種方法會(huì)產(chǎn)生很多的雜質(zhì)，但是這種生產(chǎn)方式可以適當(dāng)?shù)慕档头磻?yīng)的溫度，并且在這個(gè)過(guò)程中可以對(duì)正丙醛的滴加速度做出改變，這樣可以增加溶液的純度，使收率上升很多。

2 怎樣對(duì)工藝條件進(jìn)行改進(jìn)

通過(guò)對(duì)S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）的研究，然后再經(jīng)過(guò)一系列的處理，得到2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，之后對(duì)其進(jìn)行保護(hù)和拆分。現(xiàn)在的工藝水平并沒(méi)有的到很大的進(jìn)展，在鹽酸普拉克索藥物的工藝加工過(guò)程中通過(guò)對(duì)一些藥物的使用量、反應(yīng)所需要的時(shí)間、反應(yīng)所需要的溫度來(lái)進(jìn)行研究，比較收獲產(chǎn)物的純度和收率來(lái)找出最好的工藝條件。

2.1 優(yōu)化投料的計(jì)量和發(fā)生反應(yīng)的時(shí)間

在進(jìn)行正丙醛和化合物2的研究后，當(dāng)兩種物質(zhì)的量的比值達(dá)到1:3:1過(guò)著1:5:1的時(shí)候，所得產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率并沒(méi)有出現(xiàn)差距。最終，將正丙醛和化合物2的用量保持在1:5:1的時(shí)候效果最好。在這種情況下增加反省的時(shí)間并不會(huì)對(duì)收率和純度造成影響。

2.2 控制溶劑的使用和反應(yīng)所需要的溫度

利用HPLC法進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)氯仿、DMF和甲醇等溶劑來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，在經(jīng)過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)之后，甲醇是最好的溶劑。并且在大量的研究發(fā)現(xiàn)中，隨著反應(yīng)過(guò)程中溫度的下降，會(huì)導(dǎo)致最后的產(chǎn)物的質(zhì)量和外觀發(fā)生變化，在-10度到-15度之間是最適合的溫度，在這個(gè)溫度下，得到產(chǎn)物的質(zhì)量最高。

3 結(jié)束語(yǔ)

經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)甲醇是最好的溶劑，當(dāng)甲醇作為溶劑選擇最佳的工藝條件，把正丙醛和化合物2的用量控制在1:5:1的比例。并且正丙醛和硼氫化鈉在反應(yīng)過(guò)程中的溫度是-10度和-15度，這個(gè)工藝路線使用的材料非常簡(jiǎn)單，并且這種方法更加快捷，提升了鹽酸普拉克索的收率，非常適合在應(yīng)用于工業(yè)中生產(chǎn)，在未來(lái)工業(yè)上的應(yīng)用前景十分廣泛。